125 I粒子植入治疗结肠癌肝转移患者的临床研究

叶世富，周永祥，首峰，张景俊，陈炀

四川省简阳市人民医院肿瘤科，四川 简阳641400

结肠癌常易发生肝转移，影响患者预后[1]。有研究显示，无论是早期结肠癌患者，还是中晚期结肠癌患者，均存在一定比例的肝转移，且越到中晚期，肝转移率越高[2]。有研究显示，肝转移是导致结肠癌患者死亡的重要因素[3]。手术是临床治疗结肠癌肝转移的最佳治疗方法，但手术治疗具有严格的适应证，多数患者因不满足该要求无法进行手术治疗[4]。随着微创技术的发展，125Ⅰ粒子植入技术逐渐被应用于临床结肠癌肝转移患者的治疗，且以其局部疗效可靠和不良反应小获得医患的认可[5]。本研究将125Ⅰ粒子植入技术应用于结肠癌肝转移患者的治疗，患者获益率相对较高，现总结如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2017年6月于四川省简阳市人民医院接受治疗的80例结肠癌肝转移患者。纳入标准：①经病理检查诊断为结肠癌，并经CT或MRⅠ检查诊断为肝转移；②行结肠癌根治术治疗；③预期生存期≥90 d；④肝功能Child-Pugh分级为A、B级；⑤KPS评分≥70分；⑥对本研究知情同意。排除标准：①对本研究所用药物不能耐受；②伴有肝肾功能不全（依据2015年肝功能Child-Pugh分级标准，肝功能评价为B级及以上；依据2012年美国chronic kidney disease标准，评价为肾功能不全2级及以上）；③伴有内分泌系统疾病；④伴有自身免疫系统疾病；⑤伴有其他脏器恶性肿瘤；⑥有其他部位转移；⑦依从性差。将纳入的80例结肠癌肝转移患者按照随机数字表法分为植入组与对照组，每组40例。植入组40例患者中，男26例，女14例；年龄为55～66岁，平均为（58.18±5.89）岁。对照组40例患者中，男22例，女18例；年龄为56～65岁，平均为（58.27±6.03）岁。两组患者的性别、年龄等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究符合伦理学要求，并经四川省简阳市人民医院伦理学委员会批准备案。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

1.2.1 单纯化疗 对照组患者采用单纯化疗，选择FOLFⅠRⅠ方案，即第1天，伊立替康180 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注30～90 min；第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注，之后氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉滴注1.5～2.0 d。14 d为1个治疗周期。

1.2.2125I粒子植入治疗+化疗 植入组患者采用125Ⅰ粒子植入治疗+化疗。125Ⅰ粒子植入治疗的设备和药品包括植入枪、植入针、计算机TPS系统和125Ⅰ粒子（6711-99型；半衰期：60.2 d；活度：25.9～33.3 MBq；穿透力：1.70 cm）等。计算机三维重建病灶影像，掌握病灶位置及其周围组织情况，确定处方剂量和靶区范围，并按照患者的情况制定治疗方案。局麻后于CT引导下将125Ⅰ粒子经皮穿刺植入，先植入肿瘤中心平面，植入针间隔1 cm，CT精确定位，植入针穿刺病灶远侧边缘，成功穿刺后回抽，确认无血液回流后每隔1.0～1.5 cm植入1颗125Ⅰ粒子，125Ⅰ粒子与大血管的距离≥1.0 cm。植入后行CT检查，确保无遗漏。术后常规处理，若患者无异常表现，于术后第7天化疗，化疗方案与对照组相同。

1.3 疗效评价标准

化疗2个周期后，根据2009年RECⅠST标准评价疗效：完全缓解（CR），病灶未见强化的时间＞4周或病灶完全消失；部分缓解（PR），病灶范围减小≥30%，时间≥4周；稳定（SD），病灶范围增大≤20%或减小＜30%；疾病进展（PD），病灶范围增大＞20%，或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

观察治疗前后两组患者的血清基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、白细胞介素-6（interleukin-6，ⅠL-6）、白细胞介素-17（interleukin-17，ⅠL-17）免疫指标水平和不良反应的发生情况。采用放射免疫分析法检测CEA水平，化学发光酶免疫法检测AFP水平，流式细胞术检测T细胞因子CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，酶联免疫吸附法检测 MMP-2、MMP-9、ⅠL-6、ⅠL-17水平。上述检测均参考试剂盒说明书操作。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治疗前后差值比较

植入组患者的血清MMP-2、MMP-9、CEA、AFP治疗前后的差值均明显大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者血清MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治疗前后差值比较（±s）

表2 两组患者血清MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治疗前后差值比较（±s）

组别植入组（n=40）对照组（n=40）t值P值MMP-2（µg/L）108.40±11.60 62.86±6.95 21.227 0.000 MMP-9（µg/L）108.90±9.80 57.50±5.91 28.379 0.000 CEA（ng/ml）144.00±13.80 94.13±9.97 18.504 0.000 AFP（µg/L）255.10±25.80 187.90±19.80 13.060 0.000

2.2 免疫指标治疗前后差值比较

植入组患者的 CD4+、CD4+/CD8+、CD8+、ⅠL-6、ⅠL-17治疗前后的差值均明显大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者免疫指标治疗前后差值比较（±s）

表3 两组患者免疫指标治疗前后差值比较（±s）

组别植入组（n=40）对照组（n=40）t值P值CD4+（%）-16.05±1.92-5.47±0.76 32.405 0.000 CD8+（%）8.79±0.81 4.74±0.34 29.158 0.000 CD4+/CD8+-2.06±0.20-0.66±0.06 42.405 0.000ⅠL-6（pg/ml）0.45±0.05 0.17±0.03 30.370 0.000ⅠL-17（pg/ml）5.31±0.36 2.11±0.17 50.835 0.000

2.3 治疗效果比较

植入组患者的ORR为70.00%（28/40），高于对照组的42.50%（17/40），差异有统计学意义（χ2=6.146，P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者的疗效[ n（%）]

2.4 不良反应的发生情况比较

两组患者的恶心呕吐、中性粒细胞减少、迟发性腹泻、肝功能不全的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；植入组患者肝区中度疼痛的发生率为85.00%，明显高于对照组的20.00%，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表5。两组肝区中度疼痛患者使用镇痛药物后均完全缓解。

表5 两组患者的不良反应发生情况比较［ n（%）］

3 讨论

有研究证明，125Ⅰ为124Xe俘获1个中子后生成的同位素，其释放的γ射线可直接破坏肿瘤细胞DNA合成，从而诱导肿瘤细胞凋亡[6]；γ射线还可通过影响肿瘤细胞DNA抑制蛋白质的合成，使肿瘤细胞难以进行正常的代谢和增殖[7]；125Ⅰ产生的低线性能量射线可以将肿瘤细胞内水分电离为自由基，从而损伤肿瘤细胞，使其丧失增殖能力而凋亡[8]。与常规放疗比较，125Ⅰ粒子植入治疗结肠癌肝转移具有下述优势：①辐射距离短，可在有效杀伤病灶的同时保护正常组织；②半衰期长，可对病灶进行持续放疗，提高放疗效果[9]；③产生的射线能量小，不良反应少，便于防护；④持续低剂量放疗可抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使肿瘤细胞停留在G2期，有效地减弱肿瘤细胞的增殖能力；⑤持续近距离放疗可降低乏氧细胞的抗拒性，促使乏氧细胞再氧合，提高放射治疗的敏感性[10]；⑥CT引导下植入，符合微创特点，对患者影响小，术后恢复快。

有研究显示，基底膜和细胞外基质是肿瘤细胞转移的重要屏障，对肿瘤细胞转移具有较强的抑制作用[11]。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是肿瘤细胞转移相关蛋白，可降解基底膜和细胞外基质，在肿瘤细胞的转移过程中起着重要的作用。通常情况下，正常机体中极少有MMP表达，在肿瘤细胞的转移过程中，肿瘤细胞合成MMP水平明显增加，肿瘤细胞的转移速度也明显加快[12]。MMP-2、MMP-9为MMP家族的重要成员，主要生成于肿瘤细胞转移期，其水平直接决定了肿瘤细胞的转移速度[13]。张军要等[14]的研究显示，血清MMP-2、MMP-9水平与结肠癌细胞的迁移和侵袭能力有密切的关系。李涛等[15]发现，MMP-2、MMP-9过度表达是推动结肠癌浸润和转移的重要因素。CEA、AFP是重要的肿瘤标志物，连续监测CEA、AFP水平可准确地评价肿瘤患者的预后[16]。ⅠL-6为功能广泛的炎性细胞因子，可促进细胞的增殖、分化和免疫调节[17]。有研究发现，ⅠL-6可结合其受体，活化肿瘤细胞内部信号蛋白，使IL-6基因表达上调，促使肿瘤细胞增殖[18]；ⅠL-17源于中性粒细胞和T细胞，其靶细胞分布比较广泛[19]。有研究显示，ⅠL-17可通过促进释放炎性因子，增强细胞的增殖能力，参与炎性反应和肿瘤的发生、发展[20]。本研究中，治疗后植入组患者的血清MMP-2、MMP-9、CEA、AFP、ⅠL-6、ⅠL-17治疗前后差值均明显大于对照组，且植入组患者的ORR高于对照组，提示125Ⅰ粒子植入治疗结肠癌肝转移可有效地杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤转移。此外，治疗期间，两组患者恶心呕吐、中性粒细胞减少、迟发性腹泻、肝功能不全的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而植入组患者肝区中度疼痛的发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），使用镇痛药物后患者肝区疼痛完全缓解。

综上所述，125Ⅰ粒子植入治疗结肠癌肝转移可有效地杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤转移，疗效明显，不良反应少，且具有微创特点，值得临床推广应用。

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