针刺治疗化疗所致周围神经病变临床研究的M e t a分析

★ 闫岩 刘海峰 吴敬（.天津中医药大学 天津 30 0 93；2.天津中医药大学第一附属医院 天津 30 0 93）

化疗所致周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），是恶性肿瘤患者接受化疗治疗后常见的不良反应，表现为严重的感觉、运动、自主神经的损伤和功能障碍［1］。多种化疗药物可引起CIPN，并且其严重程度与化疗药物剂量成正相关［2］，其中铂类和紫杉醇类的毒性最高［3］。此类神经损伤多发生于背根神经节（Dorsal root ganglia，DRG），即神经病变多以感觉神经病变为主，较少累及运动、自主神经［4］。本病的发生不但大大降低了患者的生活质量，同时还限制了化疗的正常进行，甚至因不能耐受而提早结束化疗［5］。

目前，CIPN的临床防治并无公认特效手段。现阶段实验证明甲钴铵、B族维生素等营养神经药物或卡马西平、加巴喷丁等抗癫痫药物对CIPN的防治有效，但仍缺少大样本研究［5］。随着祖国医学国际化进程的推进和相应研究的深入，CIPN的针刺治疗逐渐受到重视，美国胸科医师协会2007年制定的肺癌的循证临床实践指南，明确推荐将针灸列为用于控制癌痛或周围神经病变的一种补充替代疗法［6］。国内外也均开展了相关研究，结果表明针灸治疗可改善患者生活质量和CIPN的严重程度，但尚未进行此方面的系统评价［7］。

本研究使用cochrane系统评价手段对现有文献进行Meta分析，来探讨针刺治疗CIPN的疗效性，并为临床进一步研究提供证据。但分析结果仍需更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验来证实针刺的有效性。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入与排除

1.1.1 研究对象 接受具有外周神经毒性药物化疗的、并发生外周神经损伤相关症状的恶性肿瘤患者，且排除原有神经系统疾病。

1.1.2 干预措施 对照组采用常规治疗方法，如使用营养神经药物、抗癫痫药物等。或在观察组的对照下使用安慰剂效用的假针刺。

1.1.3 纳入标准 纳入所有观察组中含有针刺治疗或针刺相关治疗的方法的随机对照实验（RCTs）。1.1.4 排除标准 非RCTs、观察组中包含除针刺以外的治疗方法的研究。无前后对照的研究。重复发表的研究。

1.2 检索策略 英文文献以“Acupuncture Therapy、Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols、Peripheral Nervous System Diseases、randomized controlled trial”为主题词，并包括其自由词，检索搜PubMed数据库、EMbase数据库、cochrane数据库；以“针刺、电针、针灸”“化疗所致周围神经病变、化疗所致周围神经毒性、CIPN”为中文文献关键词，搜索中国知网、万方、维普以及中国生物医学文献数据库，纳入随机对照研究；手工检索各文献的参考文献目录。文献搜索范围限制于建库至2017年7月。

1.3 文献的筛选和资料提取 所有纳入文献，由2位评价员独立阅读题目与摘要，剔除明显与纳入标准不符的文献后阅读全文，根据上述纳入与排除标准确定最终纳入文献。再按照cochrane系统评价手册进行文献质量评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法及退出失访情况4方面。在此过程中，2名评价员交叉核对，若遇争议则通过讨论，或第3位研究者协助解决。提取内容包括样本的入选标准和样本量、分组的方法和过程、研究对象的基本资料、干预的具体情况、研究对象疾病疗效评定方法及结局指标中连续性指标的均数和标准差、二分类指标的百分比等。

1.4 系统分析 采用ReviewManager5.3对所得资料进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI，对计量资料采用均数差（MD）及其95%CI为分析的统计量。通过卡方检验，I2衡量异质性。因所纳入文献数量、组内例数较少，研究本身对异质性的体现不明显，故均使用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检文献83篇，其中英文文献26篇，中文文献57篇。排除相同文献后英文文献16篇，中文文献37篇。根据纳入排除标准，最后保留实验组为针刺或针刺相关治疗方法的RCT文献8篇。其中观察组为针刺组，对照组为使用营养神经药物组的文献共6篇［8-13］，且运用重合的疗效评价手段，可进行Meta分析。观察组使用电针针刺，对照组使用假电针治疗的文献3篇［14-16］，但因各自疗效评价手段不同，无法进行数据分析。观察组使用针刺联合抗惊厥药物的文献1篇［17］，观察组使用中药联合针刺的文献1篇［18］，1篇不含有前后对照疗效比较［19］，均排除不予分析。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入文献的基本结果和质量评价结果如下（6篇文献的基本情况见表1，文献质量评价见表2）。针刺选取的穴位各个文献间并无显著差异，一般为曲池、手三里、外关、合谷、八邪、环跳、伏兔、风市、血海、阳陵泉、足三里、丰隆、三阴交、太冲、八风，并根据病情加减变化。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 M e t a分析结果

2.3.1 神经毒性调查问卷（P N Q）测评 问卷体现了患者自觉治疗前后神经功能恢复的情况，并根据尼莫地平三分法［20］制定显效、有效与无效。

2.3.1.1 神经毒性改善临床总有效性比较 5篇研究对临床治疗感觉神经障碍的改善进行比较，异质性检验显示χ2=4.53，P=0.34，I2=12%，同质性良好，OR=2.51，95%CI（1.58，4.01），P=0.0001，有 统计学差异；3篇研究对临床治疗运动神经障碍的改善进行了比较，异质性检验显示χ2=0.18，P=0.91，I2=0%，同质性良好，OR=1.80，95%CI=（0.70，4.67），P=0.22，不具有统计学差异；合并比较，异质性检验显示χ2=5.10，P=0.65，I2=0%，同质性良好，OR=2.36，95%CI（1.55，3.58），P<0.0001，具 有统计学差异（见图3）。由此，可说明针刺治疗可缓解患者自觉CIPN所带来的感觉功能下降的临床表现，并且其改善效果优于使用营养神经类药物，但无论针刺治疗、或是肌肉注射营养神经药物，对运动功能的改善效果都不明显，而综合来看，针刺对患者外周神经功能障碍的改善是优于使用营养神经药物的。

2.3.1.2 感觉、运动神经障碍临床有效性比较 3篇文章比较了针刺治疗对感觉、运动神经障碍分别的改善情况，异质性检验显示χ2=0.35，P=0.84，I2=0%，同质性良好，OR=12.09，95%CI（5.65，25.85），P<0.0001，具有统计学差异（见图4）。表明施用针刺后，患者自觉自身的感觉功能的恢复要明显优于自身运动功能的恢复。

2.3.2 神经传导速度（NCV）的测评 NCV直接测定神经电信号的传导，往往能更客观的反应实际的神经功能改善。

2.3.2.1 针刺对感觉神经传导速度实验的改善 3篇研究进行了NCV实验，对上肢感觉神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=58.07，P<0.00001，I2=97%，同质性差，但因纳入研究较少，研究本身对异质性体现不明显，仍使用固定效应模型合 并 统 计 项，MD=3.17，95%CI（2.93，3.42），P<0.00001，具有统计学差异；下肢感觉神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=103.61，P<0.00001，I2=98%，同质性差，MD=1.04，95%CI（0.75，1.33），P<0.00001，具有统计学差异；合并比较可知针刺对感觉神经传导速率的改善，上肢感觉神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=283.10，P<0.00001，I2=98%，同质性差，MD=2.29，95%CI（2.10，2.48），P<0.00001，具有统计学差异（见图5）。可见，在NCV的治疗前后改善比较上，针刺组优于使用营养神经药物组。

图3 神经毒性改善临床总有效性比较

图4 感觉、运动神经障碍临床有效性比较

图5 针刺对感觉神经传导速度实验（N C V）的改善

2.3.2.2 针刺对上、下肢感觉神经传导速度改善的比较 比较针刺对上肢感觉神经功能恢复和下肢神经功能恢复的差异，上、下肢感觉神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=2.63，P=0.27，I2=24%，同 质 性 良 好，MD=0.93，95%CI（0.67，1.19），P<0.00001，具有统计学差异（见图6）。可知针刺在治疗CIPN时，对上肢外周感觉神经功能的恢复要优于对下肢的恢复，这可能与下肢神经较上肢更长及马尾神经丛较为复杂有关。

图6 针刺对上、下肢感觉神经传导速度改善的比较

2.3.2.3 针刺对运动神经传导速度实验的改善 对上肢运动神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=107.84，P<0.00001，I2=99%，同质性差，MD=2.40，95%CI（2.12，2.67），P<0.00001，具有统计学差异；下肢感觉神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=104.83，P<0.00001，I2=98%，同质性差，MD=2.02，95%CI（1.75，2.30），P<0.00001， 具有统计学差异；合并比较可知针刺对感觉神经传导速率的改善，上肢感觉神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=279.26，P<0.00001，I2=98%，同质性差，MD=2.21，95%CI（2.02，2.41），P<0.00001，具有统计学差异（见图7）。在运动神经功能的恢复上，针刺组要优于对照组。

图7 针刺对运动神经传导速度实验（N C V）的改善

2.3.2.4 针刺对上、下肢运动神经传导速度实验改善的比较 比较针刺对上肢运动神经功能恢复和下肢神经功能恢复的差异，上肢运动神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=4.76，P=0.09，I2=58%，不具有同质性，MD=0.17，95%CI（-0.12，0.45），P<0.00001，无统计学差异（见图8）。针刺治疗CIPN，对上下肢外周运动神经功能的恢复并无明显差异。

图8 针刺对上、下肢运动神经传导速度改善的比较

2.3.2.5 针刺对感觉、运动神经传导速度改善的比较 对整体感觉神经传导速度与运动神经传导速度的比较：上肢感觉、运动神经传导速度的评价，χ2=34.06，P<0.00001，I2=99%，同 质 性 差，MD=2.40，95%CI（2.12，2.67），P<0.00001，无统计学差异，即表明针刺对上肢感觉与运动神经功能的恢复并无明显差别；下肢感觉、运动神经传导速度差异的异质性检验显示χ2=47.57，P<0.00001，I2=96%，同质性差，MD=-0.63，95%CI（-0.92，-0.34），P<0.00001，具有统计学差异，表明针刺对下肢的运动神经功能恢复要优于对下肢感觉神经功能的恢复；合并比较可得针刺感觉、运动神经传导速率改善的差别，χ2=89.42，P<0.00001，I2=94%，同质性差，MD=-0.33，95%CI（-0.53，-0.13），P<0.00001，具有统计学差异（见图9）。由此可知针刺在对整体的神经功能恢复上，对于运动功能恢复要优于对感觉神经功能的恢复。但这与上述的患者自觉感觉神经功能的恢复要明显优于运动神经功能的恢复有差别，推测由于肿瘤患者久卧床，运动神经的恢复容易被肌力的下降所掩盖，如果CIPN患者在针刺治疗的同时加入康复锻炼，会对神经功能或运动功能的恢复起到更好的效果。

图9 针刺对感觉、运动神经传导速度改善的比较

3 讨论

经过对现有文献进行研究，与使用营养神经药物进行对比，针刺治疗对CIPN患者临床症状的改善具有优势。针刺不仅改善了患者自觉的临床运动、感觉障碍，且对以神经传导速度（NCV）为代表的神经功能的恢复，有较好的效果。分析结果提示，针刺对运动神经功能的恢复要优于对感觉神经功能的恢复，对于上肢功能的恢复优于对下肢功能的恢复。并由分析结果推测，如为追求更好的临床疗效，可在针刺治疗的同时，加入康复训练，会更有利于患者日常生活质量的恢复。但受纳入文献质量与数量的限制，以上结论有待进一步验证。

目前，国内外对CIPN各方面的研究仍不完善，在常规治疗方法效果不明显的情况下，针刺治疗可作为一种选择替代疗法在临床推广，开展更多治疗方案与针刺治疗方案对比，并且随之进行更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验等临床研究来证实其安全性及有效性。

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