斑蝥素及其衍生物的研究进展

唐浩

摘 要 目的 对斑蝥素及其衍生物的药理作用、毒性反应以及药代动力学进行综述。方法 查阅近年来国内外相关研究报道进行归纳总结。结果与结论 得出斑蝥素及其衍生物有抗肿瘤、促进白细胞增殖和抗病毒抑菌的药理作用。主要是通过影响细胞周期、诱导端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子甲基化、抑制蛋白质磷酸酶、调节MAPK等手段来抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤目的。斑蝥素毒性较强，其衍生物较斑蝥素毒性弱，疗效明确，去甲斑蝥素在肝脏有靶向作用。斑蝥素及其衍生物口服吸收速率快，生物利用度低，有明显的首过效应；其缓释剂型对多项药代动力学参数有影响，更加符合安全用药的标准。

关键词 斑蝥素；斑蝥素衍生物；药理作用；药代动力学

斑蝥属于节肢动物门，昆虫纲鞘翅目芫青科，在我国主要分为南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）和黄黑小斑蝥（Mylabri scichorii Linnaeus）。始载于我国药学著作《神农本草经》。斑蝥味辛、热，有大毒。归肝、胃、肾经；有破血逐瘀，消徵散结，攻毒蚀疮的功效，用于徵瘕、经闭，痈疽恶疮、顽癣、瘰疬等症。斑蝥的化学成分复杂，主要提取物及衍生物有斑蝥素、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺、斑蝥酸钠。现代药理学研究发现斑蝥素有抗肿瘤作用，尤其在治疗肝癌上效果显著，但由于其溶解度差、治疗窗窄、安全性差的缺点，临床应用受到了极大限制。近年来为了提升斑蝥素及其衍生物的治疗效果，减弱毒性反应，进行了各种研究。现综述如下。

1 斑蝥素及其衍生物的理化性质

斑蝥素（C10H12O4，CTD）化学名为外-1，2顺式-二甲基3，6-氧桥六氢化邻苯二酸酐，是一种倍半萜类化合物。斑蝥素是一种无色无味，白色斜方形鳞状晶体，是斑蝥酸的内酐，熔点215-216℃，难溶于冷水，微溶于热水，易溶于丙酮（1g：400mL）、氯仿（1g：65mL）、二氯甲烷、乙醚（1g：560mL）及乙酸乙酯（1g：150mL）。

去甲斑蝥素（C8H6O4，NCTD）化学名为外-1，2-顺式-3，6-氧桥六氢化邻苯二甲酸酐，是斑蝥素的衍生物，在水中溶解度为84.27mg/mL，难溶于水，但易水解，水解产物为去甲斑蝥酸。

甲基斑蝥胺（C11H15NO3）化学名为N-甲基-六氢-3α，7α-二甲基-4，7-环氧异苯骈吡咯-1，3-二酮，外观为白色针状结晶，无臭；易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酰；溶解于乙醇、热水中，微溶于水、石油醚。

2 斑蝥素的药理作用

2.1 抗肿瘤作用

C TD及其衍生物对白血病、肝癌、肺癌、宫颈癌、淋巴癌、喉癌、胃癌有明显抑制作用。其抗肿瘤机制主要有以下几种：

2.1.1 影响肿瘤细胞分裂周期：CTD通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白组，影响肿瘤细胞分裂周期来诱导肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞的分裂周期分为有丝分裂间期（G1，S，G2期）以及有丝分裂期（M期）；CTD可以通过影响细胞周期素依赖性激酶（CDK1）的表达，促进CDK1抑制因子P12的表达，从而使G2/M期发生阻塞，诱导细胞凋亡。 2.1.2 抑制hTERT mRNA的表达：CTD可以诱导端粒酶逆转录酶（h TERT）启动子甲基化，导致hTERT mRNA的表达受抑制，阻碍端粒酶的生成，使端粒变短，达到抑制肿瘤细胞增殖及促进细胞凋亡的作用。

2.1.3 抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性：CTD作为蛋白磷酸酶抑制剂，抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性，从而增强抑癌蛋白P53的活性，促进肿瘤细胞凋亡。

2.1.4 影响Bax与Bcl-2蛋白的表达：Bal-2是原癌基因的表达产物，抑制肿瘤细胞凋亡，Bax是与Bal-2同源的相关蛋白质，其过度表达可以拮抗Bcl-2的保护诱导细胞凋亡。

2.2 促进白细胞生成

斑蝥素可以促进骨髓生长发育，提升白细胞水平；能一定程度上减轻放疗、化疗对癌症患者骨髓造血系统的损伤。

2.3 抗病毒抑菌

斑蝥素可以抑制乙肝病毒。研究表明甲基斑蝥胺可以抑制HBsAg与HBeAg的表达，从而达到抗乙肝病毒的目的。用药量与抑制效果呈线性相关。

3 毒性

斑蝥素对皮肤黏膜以及胃肠道有强烈的刺激作用，对肝、肾毒性较大。甲基斑蝥胺对肝脏毒性小，但仍然有一定的肾毒性。

4 药代动力学研究

4.1 吸收与分布

4.1.1 口服吸收速率快 CTD及其衍生物在小鼠、大鼠、比格犬等动物胃肠道的吸收速率快，主要吸收部位为肠道。

4.1.2 口服生物利用度低，首过效应明显。改变CTD与NCTD的剂型，将其制成缓释剂可以明顯延长吸收速率，降低其生物毒性，提升其生物利用度。

4.1.3 在体内各组织中广泛分布 CTD在各组织中均有分布，可以透过血脑屏障。通过改变NCTD的剂型可以改变NCTD在体内的分布情况。

4.2 代谢与排泄

NCTD进入机体后首先在细胞色素P450酶的作用下发生I相代谢，水解生成去甲斑蝥酸，然后脱羧进一步发生氧化代谢或与葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等发生结合，其中六元环中与氧桥相邻的碳也容易发生断裂。实验表明，连续给药44、90d，与第1天相比，测得的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t与t1/2有明显改变，而105天与120天检测NCTD含量达不到定量下限，说明连续静脉给药会导致药物清除速率变慢，但不会产生蓄积，药物可以代谢完全。

5 结语

CTD可以通过影响肿瘤细胞分裂周期，影响关键酶基因的表达，调整多种蛋白质的活性等多种途径，对各种癌症细胞有良好的抑制效果，甲基斑蝥胺对肝癌有良好的靶向作用。CTD还有提升白细胞水平与抗病毒的作用，是一种非常有发展潜力的抗癌药物。但毒性大、安全范围小、体内代谢消除快等问题，严重影响了斑蝥素的临床应用。国内外学者们探究了不同给药方式与不同剂型的药代动力学，试图找到一种可行，有效的方法解决其在临床中出现的问题。尽管目前对新型制剂的研究较多，但其仍存在较强的毒性反应。缓释剂型较其他剂型延后了tmax、降低了Cmax、增大AUC、延长MRT和消除t1/2，极大程度上减弱了其在肝肾的毒性，更加符合安全用药的标准。相信随着研究的发展，CTD及其衍生物可以在临床中得到更广泛的应用。

参考文献：

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