长链非编码RNA CASC2抑制肿瘤发生发展的研究概况

杨 钊 综述 赵世光 审校

在人类基因组中，能编码蛋白质的基因约占2%，其中90%以上的基因组是由RNA的非编码部分组成的[1]。非编码RNA在正常生物细胞和许多病理过程阶段中都发挥了重要作用。大于200个核苷酸的非编码RNA叫长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)。lncRNA的表达水平通常低于蛋白编码基因，并且有一定的组织特异性[2]。lncRNA通过调控基因表达在细胞生长、分化、增殖、凋亡和侵袭等一整套生物进程中起重要作用[3-6]。一些lncRNA用于肿瘤风险、诊断和预后标记物方向的研究，也可作为疾病治疗或复发的标志[7-9]。近来发现，近18%的人类lncRNA与肿瘤相关[2]。很多证据表明，lncRNA癌易感性候选基因2(Cancer susceptibility candidate 2，CASC2)在子宫内膜癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、神经胶质瘤、甲状腺癌等许多人类肿瘤中起了重要作用，在这篇综述中，总结了目前肿瘤中CASC2的相关作用(表1)。

表1 CASC2的抑制肿瘤作用

1 CASC2的特点

2004年Baldinu团队在子宫内膜癌中首次发现lncRNA CASC2。在子宫内膜癌患者的染色体10q26中，发现了一个跨越了D10S190基因座的等位基因缺失的160 kb最小等位基因缺失区，这个基因命名为CASC2。等位基因的杂合缺失(Loss of heterozygosity，LOH)提示抑癌基因出现，且不同基因区域的突变率不同，特别是10号染色体长臂10q23和10q25-10q26等位基因缺失。CASC2基因产生了3个mRNA转录产物：CASC2a、CASC2b和CASC2c。与正常组织相比，肿瘤组织和细胞系中CASC2a的mRNA表达下降。CASC2a存在于发生等位基因缺失的序列中，因其失活后会发生瘤变，所以CASC2a有抑癌作用。考虑到CASC2a的表达模式，通过基因突变或表观遗传调控修饰会使抑癌基因失活。在正常和肿瘤子宫内膜组织中发现CASC2b和CASC2c的mRNA有着极其相似的表达水平，这说明在子宫内膜癌中CASC2a体现出选择性转录特异性下调的特点[10，21]。

2 肿瘤中的CASC2

2.1 子宫内膜癌

检测子宫内膜癌(Endometrial cancer，EC)中CASC2a的mRNA发现其表达下调，这证明了CASC2a在子宫内膜癌中起抑癌基因的作用；而在肾上腺癌中CASC2a的转录水平不变，这说明CASC2a低表达仅在特定肿瘤类型中发挥致肿瘤作用[13，21，25]。在完全未分化的AN3CA EC细胞系中诱导CASC2a过表达能显著抑制细胞增殖和肿瘤集落形成，这表明CASC2a对抑制肿瘤细胞克隆生长有较高的潜力[19，21，25]。

2.2 宫颈癌

基础与临床研究证实CASC2在宫颈癌(Cervical cancer，CVC)组织中低表达，与患者较短的生存时间、较差的临床病理特征相关[11]。CASC2作为miR-21的竞争性内源RNA(Competing endogenous RNA，ceRNA)，能够上调PTEN表达，并且增强宫颈癌对顺铂(DDP)的敏感性[11]。

2.3 大肠癌

CASC2在大肠癌(Colorectal cancer，CRC)的组织和细胞中表达下调[1，26]。qRT-PCR分析表明，miR-18a在大肠癌组织中表达上调，与CASC2表达呈负相关；CASC2是PIAS3基因的ceRNA，并通过竞争miR-18a的结合位点以CRC的miRNA为靶点调节PIAS3 mRNA的表达，从而发挥抑制肿瘤进展的作用[1]。CASC2低表达与CRC患者较晚的病理分期显著相关[1]。体内外实验均证实，如果过表达CASC2，可以延长CRC细胞周期的G0/G1期向S期转变，进而抑制细胞增殖和肿瘤生长[1]。

2.4 胃癌

检测胃癌(Gastric cancer，GC)组织和细胞系中的CASC2发现其表达显著下调；过表达胃癌细胞或组织中的CASC2能显著抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成，并且诱导凋亡[14]，其抑制肿瘤的机制与CASC2通过使丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路失活继而抑制细胞增殖相关[13]。而在评价临床预后方面，CASC2低表达与胃癌患者TNM(Tumor-node-metastasis，TNM)较晚分期、血管侵袭、转移和更差的总生存率相关[14]。

2.5 肝癌

CASC2在肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)组织和细胞系中表达下调，过表达CASC2可以降低肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，并通过失活MAPK信号通路促进细胞凋亡[15]。CASC2还能抑制肝癌细胞的上皮间质转变(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)过程，并且竞争海绵肝癌细胞的miR-367而发挥ceRNA的功能，这形成了CASC2/miR-367/FBXW7轴发挥抗转移作用。CASC2低表达和miR-367过表达与肝癌转移密切相关，这类患者具有较差的临床预后[16]。

2.6 胰腺癌

RT-PCR检测发现，CASC2在胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)组织和细胞系中特异性表达下调；过表达CASC2能增加PTEN表达，进而抑制胰腺癌细胞增殖[17]。肝细胞核因子1A(Hepatocyte nuclear factor 1 alpha，HNF1A)过表达时CASC2表达也显著升高，是因为HNF1A可以直接与CASC2-HNF1A反应元件(CASC2-HNF1A RE)结合来促进CASC2的表达。因此，调节胰腺癌细胞增殖的机制可能是HNF1A/CASC2通过PTEN/Akt信号通路来完成的。临床预后方面，HNF1A低表达与胰腺癌患者的总生存期(Overall survival，OS)相关，CASC2低表达与较晚的TNM分期、较差的预后相关[17]。

2.7 肾细胞癌

实验证实，CASC2在肾细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)组织和细胞系中的表达水平都显著降低，CASC2是肾细胞癌中miR-21的直接靶点，从而发挥抑癌作用，并且CASC2异位表达能抑制RCC细胞增殖和迁移。临床研究发现，肾细胞癌的TNM分期越晚，CASC2低表达越显著；CASC2低表达患者预后不良[19]。但与此相矛盾，Baldinu团队有不同的研究结论，肾细胞癌中CASC2a的转录水平与正常组织相似[21]，因此CASC2与肾细胞癌的关系有待进一步验证。

2.8 膀胱癌

在膀胱癌(Bladder cancer，BC)组织和细胞系中发现CASC2表达显著降低，并与较晚TNM分期相关；而CASC2过表达显著降低膀胱癌细胞生长、迁移和侵袭，促进膀胱癌细胞早期凋亡。机制上，CASC2能降低β-catenin表达和下游目的基因Wnt信号通路表达，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路激活，而发挥抑癌作用[20]。

2.9 神经胶质瘤

CASC2在神经胶质瘤(Glioma)组织和细胞系中表达下调，并且表达越低，胶质瘤病理分级越高，生存时间越短，CASC2低表达可能是预后不良的独立危险因素[23]；而过表达CASC2能发挥抑制肿瘤的作用[21]，并能提高替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)的化疗敏感性[22]。在机制上，CASC2是miR-21作用的靶点，并且两者相互抑制；miR-21表达上调能逆转由CASC2导致的抑制胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭和促进细胞凋亡作用[21]。此外，CASC2能直接抑制miR-181a而使PTEN表达上调。而过表达CASC2能抑制Wnt/β-catenin信号通路，显著抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭[22]。

2.10 其他

甲状腺癌中CASC2低表达与肿瘤的多灶性和较晚TNM分期相关，CASC2低表达预示患者的预后不良；而过表达CASC2能显著抑制甲状腺癌细胞增殖，并且阻滞甲状腺癌细胞周期的G0/G1期，诱导细胞凋亡[24]。

非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中CASC2表达显著下降，CASC2低表达与较晚TNM分期和肿瘤大小显著相关，CASC2表达水平可作为非小细胞肺癌总生存率的独立预测指标[18]。

3 小结与展望

这篇综述根据现有的基础与临床研究数据总结了lncRNA CASC2在各种类型肿瘤中发挥的抑癌作用和临床病理生理学意义。首先，在不同组织来源系统的肿瘤中，CASC2低表达与较差的总体生存率相关，可以用来预测肿瘤发生和复发，并且在过表达CASC2后，肿瘤的增殖和侵袭性均下降，可发挥抑癌作用。从疾病种类聚集性上来讲，CASC2在消化系统、女性生殖系统、泌尿系统中普遍具有抑癌作用，但从另个角度来看，“普遍”就说明特异性差，这也是肿瘤标志物的共同的缺陷。其次，解决了部分肿瘤的化疗耐药问题，提高了某些化疗药的敏感性，体现了其在疾病治疗方面的价值。鉴于数据较少并局限于三大系统和几种特殊肿瘤共计11个亚组疾病的研究，所以需要进一步研究CASC2参与其他类型肿瘤的发生、调节和进展的具体机制，以确定其特定的应用范围，特别是研究CASC2与miR-21、miR-18等miRNA的相互作用，以及抑癌信号通路在肿瘤之间是否有交叉或协同，都需要进一步验证。在未来这个领域上，CASC2作为肿瘤标志物或治疗靶点的效用有必要进一步验证，基于CASC2可能会产生新的治疗药或治疗方案。

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