术后辅助化疗后复发转移与初次诊断的IV期NSCLC一线化疗疗效分析

翟可可 高媛媛 冯 晓 许静文 宫玉芳 孟庆威

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。大约每年新发病例超过160万，死亡病例超过130万，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%[1]，约70%的患者确诊时已发展至晚期[2]。对于这一部分病人来说，主要治疗方案为一线化疗。而早期非小细胞肺癌，Ic-ⅢA期，最有效的治疗方式为手术治疗，其中病理分期为ⅡA期至ⅢB期的患者，术后辅助化疗的疗效已经被一系列临床试验证实[3-4]。尽管经过根治性手术治疗及系统的术后辅助化疗，仍有很多病人不可避免的出现复发转移，发展至晚期肺癌。复发后的一线辅助化疗，仍然是主要治疗方式。辅助化疗后再复发远处转移的非小细胞肺癌患者及初治Ⅳ期非小细胞肺癌患者接受一线化疗的近期疗效及远期疗效是否不同？之前的研究中很少涉及，因此，我们回顾性的研究了晚期非小细胞肺癌根治术后辅助化疗后再复发的一线化疗与初治一线化疗疗效对比，以期对临床工作有所帮助。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2009年9月—2016年3月于哈尔滨医科大学附属肿瘤医院行复发一线化疗的患者及2008年7月—2013年3月于该院行初治一线化疗的非小细胞肺癌患者。根据AJCC第8版TNM分期系统进行病理分期和实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(RECIST Version 1.1)进行疗效评价[5]。排除伴发其他恶性肿瘤患者，非Ⅳ期患者，未行术后辅助化疗、病理不详、一线同步放化疗或化疗前放疗，一线化疗联合靶向治疗或化疗前行靶向治疗的患者，最后筛选出603例。随访时间截止到2017年6月27日。中位随访时间14.73个月(0.1～102.8个月)。

1.2 倾向性评分匹配

采用R语言2.15软件包进行倾向性评分匹配，以最大程度消除不同组间协变量的不均衡[6]。603例患者中，73例术后辅助化疗后再复发行一线化疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者为复发一线组(FCRPC组)，530例初治一线化疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者为初治一线组(IFC组)。采用1∶1的匹配模型进行倾向性评分匹配，FCRPC组73例均得到匹配，匹配后两组间的临床特征无统计学差异(表1)。另外，我们考虑辅助化疗后复发较早的患者可能会存在对化疗药物耐药的情况，把较晚复发的病例统计出来，与初治一线化疗的患者相对比，结果可能更客观。因此，我们以从手术时间至复发开始一线治疗时间间隔9个月为节点，分为>9个月组(58例)和≤9个月组(15例)。对两组患者重新按照上述匹配原则进行倾向性评分匹配，两组均得到匹配，匹配后各组间临床特点无统计学差异。

1.3 研究终点

本研究的主要研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)。PFS定义为一线化疗开始至疾病进展或死亡时间或末次随访时间；OS定义为一线化疗开始至死亡时间或末次随访时间。

1.4 统计学处理

使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier分析法进行生存分析，并对生存曲线进行Log-rank检验。χ2检验和Fisher精确检验比较两组间率的差异。Cox回归分析模型进行单因素、多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床资料分析

本研究共纳入603例患者，经1∶1的匹配模型进行倾向性评分匹配，进入匹配的因素包括年龄、性别、病理类型、TNM分期、化疗方案、化疗周期、靶向治疗、放疗、PS评分，共146例匹配成功，其临床资料见表1。匹配后两组间的临床资料无统计学差异。

2.2 疗效评价

根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(RECIST Version 1.1)进行疗效评价，匹配后的数据显示FCRPC组与IFC组的客观有效率及疾病控制率无统计学差异。两组间的疾病进展率亦无统计学差异，IFC组另有1例患者(1.4%)化疗一周期后即死亡(表2)。

2.3 复发一线组与初治一线组的生存分析

匹配前的生存曲线显示，FCRPC组与IFC组的中位PFS及中位OS均无统计学差异(P>0.05)。匹配后的数据与匹配前的结果相似，两组的中位PFS与中位OS无统计学差异(P>0.05)。对>9个月组及≤9个月组重新匹配后的结果显示，>9个月组(58例)中的FCRPC组与IFC组的中位PFS(8.6个月vs. 5.2个月，P=0.288)及OS(20.7个月vs. 17.0个月，P=0.205)无统计学差异，≤9个月组(15例)中的FCRPC组与IFC组的中位PFS(6.8个月vs. 7.4个月，P=0.554)及OS(16.8个月vs. 13.2个月，P=0.916)同样无统计学差异(图1)。

表1 复发一线组与初治一线组患者的一般临床资料

Note：TNM：Tumor-node-metastasis；Ad：Adenocarcinoma；Non-ad：Non-adenocarcinoma；TKIS：Targeted therapy.

表2 复发一线组与初治一线组患者的疗效评价(n=146)

Note：CR：Complete remission；PR：Partial remission；ORR：Objective response rate；SD：Stable disease；DCR：Disease control rates；PD：Progressive disease.

图1 Ⅳ肺癌患者FCRPC和IFC组的PFS与OS情况Figure 1 Progression free survival(PFS)and overall survival(OS)in lung cancer patients at the stage ⅣNote：A.PFS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the holistic cohort(FCRPC group，n=73；IFC group，n=530；P=0.337)；B.OS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the holistic cohort(FCRPC group，n=73；IFC group，n=530；P=0.087)；C.PFS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the matched cohort(IFC group，n=73；FCRPC group，n=73；P=0.635)；D.OS in the FCRPC group were similar to the IFC group in the matched cohort(IFC group，n=73；FCRPC group，n=73；P=0.800).

2.4 PFS与OS的危险因素分析

把603例患者的临床特征纳入Cox单因素回归分析，发现TNM分期、靶向治疗的P<0.1。将P<0.1的因素进一步纳入Cox多因素回归分析，发现TNM分期是PFS的独立危险因素。同上所述，将患者的临床特征与OS进行Cox单因素回归分析，发现TNM分期、术后辅助化疗与否、含铂与否、化疗周期、靶向治疗、PS评分的P值<0.1，把上述因素纳入Cox多因素分析，结果发现TNM分期、含铂与否、化疗周期、PS评分是OS的独立危险因素(表3、4)。

表3 PFS和OS影响因素的单因素分析

表4 PFS和OS影响因素的多因素分析

3 讨论

目前化疗仍是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式，尤其对于肺鳞癌患者。既往有报道称，局部晚期或晚期肺癌患者仅行支持治疗，中位生存期约4～6个月，如果用第3代含铂方案化疗，中位生存期可延长至8～10个月[7-8]。本研究对73例术后辅助化疗后再复发行一线化疗的晚期非小细胞肺癌患者及530例初治Ⅳ期行一线化疗的非小细胞肺癌患者进行回顾性分析，发现两组间的PFS与OS均无统计学差异。同样的，对从手术时间至一线化疗时间间隔大于9个月的58例患者及时间间隔9个月之内的15例患者重新匹配结果来看，两组间的PFS与OS仍无统计学差异。Sekine等曾回顾性分析642例术后未行辅助化疗再复发Ⅳ期与初治Ⅳ期非小细胞肺癌患者一线化疗的疗效对比，发现术后复发组的OS明显优于初治一线组(中位OS：21.3个月vs. 13.3个月，P<0.001)，且术后复发组的PFS也优于初治一线组(中位PFS：5.5个月vs. 4.2个月，P=0.0065)[9]。之前也有相似报道认为，ⅢB期及Ⅳ期非小细胞肺癌患者，既往行手术治疗者比未行手术治疗者预后要好[10]。Ikuo Sekine等研究选取的是术后未行辅助化疗的病人，这一部分病人可能术前分期较早，病理类型较好。我们选取的则是术后行辅助化疗后复发的病人，再次行一线化疗，即经历了二次化疗，较术后未行辅助化疗的病人而言，化疗敏感性可能欠佳。且在Ikuo Sekine等的研究中，两组间临床特征中复发一线组的中位年龄高于初治一线组(62岁vs. 60岁，P=0.004)，复发一线组的病理类型腺癌多于初治一线组(89.5%vs. 78.1%，P=0.001)，且复发一线组的骨转移、脑转移率小于初治一线组，肺转移率高于初治一线组(骨转移：30.9%vs. 40.2%，P=0.034；脑转移：17.9%vs. 27.7%，P=0.014；肺转移：64.8%vs. 46.7%，P<0.001)。而在我们的研究中，进行了倾向性评分匹配、Cox回归分析，最大程度的消除了混杂因素，使两组间的临床特征更为接近。但是，我们的研究中仍然存在一些不足之处，比如限于当时的医疗及经济条件，行基因检测的患者数量较少，能详细统计出来的基因突变状态有限，不能代表全部患者的真实情况，所以我们未对病例资料进行基因突变状态的进一步统计及深入分析，且未进行后续治疗的详细分析。另外，病例资料的患者群体来自全国各地，不乏一些偏远地区，在我院经治疗获得较好的疗效时，一部分患者返回当地治疗，因此对这部分患者后续的治疗统计数据欠缺。通过本研究，我们得出的结论为FCRPC组与IFC组的近期疗效与远期疗效均无统计学差异。因此，我们考虑在临床工作中，对于术后辅助化疗后再复发远处转移的患者及初治Ⅳ期的NSCLC患者应平等对待，二者行一线化疗后的预后相似。

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