遗传性脊髓小脑共济失调3型2家系临床特征分析

范红珍 姚文涛 王建华 王贺波○☆

脊髓小脑共济失调 （spinocerebellar ataxias,SCA）是一类成年发病的常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病，共济失调为其共同特点[1-2]，目前已发现约至少40种亚型[3]，不同的国家、地区和种族间，发病率及亚型分布均存在差异。我国以SCA3最为常见[4]。本病具有明显的临床异质性，造成临床诊断困难[5]。本文对拟诊为SCA3的2个家系患者临床特征及基因突变情况进行分析总结，并对相关文献进行复习，以期提高临床医生对该病的认识，减少误诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集 2013-2016年于河北省人民医院经基因检测确诊为SAC3的患者，经我院伦理委员会批准，患者和家属知情同意后，对其进行家系调查，并对其部分家族成员进行筛查，收集患者及其部分家族成员的临床资料。对家族成员中有类似症状但未行基因检测者，参考Harding标准[6]进行临床诊断。入组标准：①成年起病，缓慢加重；②以进行性加重的共济失调为突出表现，伴或不伴有眼震、构音障碍、吞咽困难、椎体外系或锥体束征；③符合常染色体显性遗传特点；④家族成员中，至少有1例经基因检测确诊为SCA3的患者。排除标准：排除中毒、酒精或药物滥用、小脑肿瘤、脑血管病、自身免疫性疾病、炎症等可能引起小脑共济失调的其他疾病。

本研究共发现来自2家系（J家系及W家系）SCA3患者14例，症状前患者1例。其中4例患者经基因检测确诊为SCA3，10例为临床诊断，1例症状前患者尚未发病，但经基因检测证实存在致病基因。

1.2研究方法收集2家系中所有患者的临床资料，已故患者的临床资料通过家属叙述获得，对2个家系中现存的6例患者及1例症状前患者进行详细的体格检查，收集临床资料，对其进行分析、总结。

2 结果

2个家系共14例患者，男8例，女6例，均成年发病（现存6例，其余8例患者多因病情进展，卧床数年后死亡），1例症状前患者，其家系谱基本符合常染色体显性遗传的特征（见图1），其临床特征见表1，磁共振图像见图2。

表1 2个家系中现存患者的临床表征

图1 2个家系遗传图谱

3 讨论

SCA是最常见的遗传性小脑性共济失调类型，属于神经系统退行性疾病，其发病率约为0.3～4/100 000[7-8]。目前该病已发现至少40种亚型，各亚型分布存在地区和种族差异，我国以SCA3最为常见。SCA3也称为Machado-Joseph病（MJD），属于一种常染色体显性遗传病，多成年起病，进展缓慢。

SCA3具有明显的临床异质性，同一家系的患者，其临床表现也可能不同：共济失调为其共同特点，其他较常见的症状包括肌张力障碍、眼睑萎缩、眼外肌麻痹、构音障碍、吞咽困难、不同程度的锥体系及椎体外系症状等，部分患者可伴有认知功能障碍、嗅觉障碍、听力障碍等[4,9-10]。造成患者临床异质性的原因尚不清楚，可能与CAG重复数、上下游基因的多态性、病程长短、环境因素等相关[11]。本研究中，两家系患者均以共济失调行走不稳为突出表现，与文献报导中[12]步态异常为SCA最突出的表现相一致。J家系患者除行走不稳、言语含糊外，头晕、吞咽困难、饮水呛咳症状较突出，而W家系仅W 12有头晕及偶尔出现的轻微吞咽困难，余患者均未诉头晕；肌肉痉挛性疼痛也是该病较常见的症状，MARCONDES等[13]在50例患者中发现41例存在肌肉兴奋性异常，发病率高达82%。一项来自古巴的调查也发现在非小脑性症状中，肌肉痉挛性疼痛所占的比例最大，约占82%[14]。此两家系中，W12以双下肢肌肉痉挛性疼痛起病，疾病早期无其他伴随症状，随着病情进展，1年后才逐渐出现共济失调、构音障碍等表现，其基因检测结果符合SCA3的诊断。对于单纯表现为肌肉痉挛性疼痛的患者，也应考虑SCA3的可能[11]，减少漏诊。

图2 头颅MRIFLAIR图像 图 A-B：J家族先证者（J13）2007年头颅MRI，显示小脑半球和蚓部脑沟增宽，脑干周围脑池扩大，大脑各脑叶皮层无萎缩；图C-D：J13 2013年复查头颅MRI显示:小脑萎缩较前稍有加重；E-F：W家族先证者（W 15）头颅MRI：未见明显脑干、小脑萎缩；G-H：W 家族先证者姐姐（W12）头颅MRI：脑干、小脑明显萎缩，脑沟、脑池增宽

影像学：SCA3患者头颅CT或磁共振检查可发现不同程度的第四脑室扩张，还可能发现小脑半球、小脑蚓部、脑桥、基底节区等处的萎缩[15-17]。本研究中，J13及W12头颅MRI检查，均发现不同程度的脑干、小脑萎缩症状，支持SCA3的诊断。W15有共济失调的症状，经基因检测确诊为SCA3，但头颅MRI检测却未见明显异常。分析可能的原因，W15发病仅3年，W12和J13的病程分别为6年和10年，且从J13的影像学结果可以看出，其小脑萎缩程度随年龄增长呈逐渐加重趋势，故考虑患者的影像学表现可能与病程长短或疾病的严重程度有关，属于临床异质性的一种体现。临床上对于有共济失调的典型症状、有阳性家族史的患者，影像学检测结果阴性，也不能排除该病的诊断。

基因检测：SCA3属于一种多聚谷氨酰胺病[18]，呈常染色体显性遗传，致病基因为ATXN3基因，位于 14号染色体长臂 （14q24.3-32）。正常人ATXN3基因（CAG）重复数目为12～44次，当 CAG重复数目为61～87次，诊断为SCA3阳性[1,19]。有调查证实，中国汉族人群中正常人CAG重复数目为13～49次，最常见的是14次，当其超过50次时即考虑为异常扩增[7,20]，即配对的两条染色体上，只要一条存在CAG重复数大于50，即可确诊本病。SCA3具有遗传早现现象[21-22]，下一代CAG重复数目逐渐增大，CAG重复次数越多，发病年龄越早，病情也往往越严重[23-25]。本研究中，J21发病年龄为30岁，较同家系中第Ⅲ代患者发病年龄均小，符合该病遗传早现的特性。SCA3呈常染色体显性遗传，除J家系第Ⅰ代双亲无发病者，余均符合常染色体显性遗传特性。SCA3的发病源于致病基因的异常扩增[26]，故排除J家系第Ⅱ代基因突变致病的可能；因该病遗传早现，推测J家系第Ⅰ代双亲CAG基因异常扩增倍数未达到发病的临界值，或因该病成年隐性起病的特性，患者在表现出相应症状前去世，也可能患者已发病，但因症状不明显被忽视。

治疗方面，该病无特异的治疗方法，多为对症治疗，加强对患者的护理及康复训练，可提高患者的生存质量[27]。通过产前咨询、产前基因诊断，减少患儿出生是减少该病发生的重要环节。通过miRNA对患者进行基因调节[7]，可能为该病的治疗带来突破。

本文从两个SCA3家系患者的临床表现、影像学特点及遗传特性等方面出发，对SCA3进行了详细描述。该病具有异质性，给临床诊断带来困难，根据患者阳性家族史、成年缓慢起病、以共济失调为主的典型表现，并排除引起小脑性共济失调的其他疾病后，可临床诊断SCA，基因检测可确诊SCA3；对于症状不典型的患者，如单纯表现出肌肉痉挛性疼痛而无共济失调者，当其有阳性家族史，也应考虑SCA3的可能；对于有典型临床症状、有阳性家族史者，影像学无明显阳性发现时，也不能排除该病的诊断。SCA3发病率较低，希望通过本文的描述为该病的进一步研究提供临床资料，并借此增加临床医师对该病的认识，为该病诊治提供帮助。

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