血栓弹力图预测aSAH后发生迟发性脑缺血的应用价值

漆凌骏 黄志坚 罗业涛 李辉 刘国静 孙晓川○☆

迟发性脑缺血 （delayed cerebral ischemia,DCI）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血 （aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）最严重的并发症之一，其发病率为20%～40%[1]。近来有文献报道，凝血功能异常与DCI的发生密切相关[2]。血栓弹力图（thrombelastogram,TEG）能够全面反映机体凝血状态的变化，因此本课题应用TEG动态监测aSAH患者的凝血功能，探讨其在预测DCI发生的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入标准：①年龄18～75岁；②发病24 h内入院；③入院后确诊为aSAH，并行动脉瘤夹闭术；④在院期间，有aSAH后1 d（post-bleeding day,PBD1）、PBD5、PBD10、PBD15 施行 TEG 动态监测。排除标准：①入院前1个月或在院期间使用过抗凝或抗血小板药物，如阿司匹林、华法林、氯吡格雷等；②入院前或在院期间存在肝肾疾病、重症感染、肿瘤、免疫系统、血液系统等全身性疾病；③存在严重电解质紊乱和（或）酸碱平衡紊乱；④严重发热（体温＞39℃）、癫痫、休克等病情变化情况；⑤选择介入栓塞术或药物保守治疗的患者。将纳入研究的aSAH患者按照DCI诊断标准分为DCI组和非DCI组。DCI诊断标准为[3]：①发病4 d后出现神经功能缺损（如偏瘫、失语、失用、偏盲、意识下降等）；②经CT排除颅内再出血、脑积水、脑水肿等；③经复查CT可见新的颅内梗死灶；④上述症状持续时间至少大于1 h。本研究经过患者知情同意及医院伦理委员会批准 （审查批号：2017-183）。

1.2 标本采集与检测于aSAH发病后1 d、5 d、10 d、15 d空腹采集患者肘静脉血3 mL，15 min至2 h内完成检测。血液样本均用美国Haemoscope血栓弹力图仪（型号TEG-5000）自动描记检测，当测定出血栓最大振幅 (maximumamplitude，MA)后再描记30 min停机。TEG参数值及诊断标准[4]：①凝血反应时间（R），是对所有凝血因子水平高低的综合反映，其正常值是3～8 min，R＞10min诊断为凝血因子缺乏或活性降低，R＜2 min诊断为凝血因子活性增高。②凝血块形成时间（K），是对血块在开始形成时纤维蛋白原和血小板共同作用的反映，正常值是 1～3 min。 ③Angle值（α 角），凝血块形成点至描记图最大曲线弧度的切线与水平线间的夹角。正常值是53～72°。K值和α角具有相关性，二者主要是对纤维蛋白原水平的反映，若K＞4min和（或）α角＜45°，则诊断为纤维蛋白原功能低下；若K＜1 min 和（或）α 角＞73°，则诊断为纤维蛋白原功能亢进。④最大振幅（MA），是对血小板聚集功能的反映，正常值是 50～70 mm，MA＜45 mm诊断为血小板功能低下，MA＞70 mm诊断为血小板功能亢进；⑤凝血指数（CI），正常值是-3～3，CI＜-3诊断为低凝状态，CI＞3诊断为高凝状态。

1.3 统计学方法运用SAS9.2进行数据分析。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率。正态计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，Spearman等级相关检验变量间的相关性。两两比较时用Bonferroni法校正检验水准。线性混合效应模型分析重复测量资料。单因素分析中P≤0.2的变量或已被公认有相关性的变量进入多因素logistic回归分析模型，采用二分类logistic回归分别分析影响DCI发生及其预后的危险因素。检验水准α=0.05.

2 结果

2.1 一般情况按标准共纳入75例aSAH患者，出现 DCI患者共 30例，aSAH后 DCI发生率 40%（30/75），其中男 9 例，女 21 例，平均（54±10）岁；未出现DCI患者共45例，占60%，其中男11例，女 34 例，平均（53±11）岁。

2.2 混合线性效应模型分析结果MA值或CI值在 组 别 （F=38.05、29.85；P＜0.001）、 时 间 （F=106.45、47.79；P＜0.001）、 组别与时间的交互效应（F=3.51、3.27；P=0.02、0.023）上均有统计学意义。通过t检验，经Bonferroni校正后发现，非 DCI组内或DCI组内各相邻时间点间差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

2.3 单因素分析结果分别对年龄、性别、高血压史等10项资料进行单因素分析，结果发现，高级别改良Fisher分级（Ⅲ～Ⅳ级）存在统计学意义差异（P＜0.05），根据 TEG 参数值及诊断标准[4]，MA＞70和CI≥3为异常指标，分别用△MAn-1、△CIn-1代 表 aSAH 发 病 后 n 天 （PBDn，n=5、10、15）与PBD 1的MA差值和CI差值，经单因素分析后结果发现，PBD5、PBD10、PBD15 的 MA＞70 和 CI≥3等指标差异有统计学意义 (P＜0.05)；△MA5-1、△MA10-1、△MA15-1、△CI5-1、△CI10-1等指标的差异同样有统计学意义 (P＜0.05)，见表2。

2.4 多因素Logistic回归分析将表3中的高级别改良Fisher分级（Ⅲ-Ⅳ级）以及对aSAH后早期判断DCI发生具有价值的PBD5 MA＞70、PBD5 CI≥3、△MA5-1和△CI5-1共 5个有统计学意义的指标作为自变量，以是否发生DCI作为因变量，进行多因素logistic回归分析。结果发现，改良FisherⅢ-Ⅳ级、△MA5-1、PBD5 MA＞70为 aSAH 后发生DCI的独立危险因素，见表3。

2.5 ROC曲线预测分析通过ROC曲线计算△MA5-1预测DCI发生的阈值，可见曲线下面积为0.7(95%CI 0.581～0.820，P=0.003)，最佳分界点为3.05，敏感度和特异度分别为0.733和0.6。

表1 非DCI组和DCI组MA值线性混合效应模型分析结果

3 讨论

DCI是导致aSAH预后不佳的严重并发症之一，目前临床缺乏有效的早期预测指标。我们在前期回顾性研究中发现，aSAH后DCI患者早期D-二聚体及纤维蛋白降解产物升高，提示凝血功能亢进可能与DCI的发生密切相关[5]。但常规的凝血功能检查具有局限性，TEG是通过全血样本即刻检验，无需特殊处理血样的一种血液流变学检测方法，较常规凝血检查能更灵敏、更快速、更全面地反映凝血异常[6]。故本研究以TEG动态监测SAH患者凝血功能的变化为切入点，旨在进一步寻找预测DCI发生的临床指标。本研究共纳入75例患者，DCI组患者在入院时改良FisherⅢ～Ⅳ级的比例显高于非DCI组（P＜0.05）。既往研究表明改良Fisher分级是发生DCI的危险因素[7]。

通过混合线性效应模型分析发现，MA值或CI值在各组内的相邻时间点之间，以及在两组间各个时间点的对比，均有统计学差异(P＜0.001)，同时不同组别与测量时间之间存在交互作用，而R值、α角或K值均显示无统计学差异。因此本研究重点对代表血小板聚集功能的MA值和代表整体凝血状态的CI值的作用进行分析和阐述。由表1可见，随着aSAH患者发病时间的推移，两组患者的MA值和CI值均会逐渐升高，并且DCI组中MA值和CI值在各时间点均显著高于非DCI组，说明SAH导致患者的凝血功能亢进，并且凝血功能的过度亢进可能与DCI的发生相关。

鉴于TEG能够灵敏的监测凝血功能的异常变化，为了探讨TEG参数是否具有预测DCI发生的临床价值，我们进一步分析TEG参数的异常变化与DCI的相关性。表2可见，在DCI组中aSAH发病5 d后MA值持续大于70，已经超过正常参考值上限，说明DCI的早期血小板聚集功能过度亢进。在发病10 d后CI值持续＞3,也超过正常参考值上限，说明DCI中后期血液处于高凝状态。相比较之下，非DCI组的MA值仅在aSAH发病10 d后轻度超过正常值上限（70 mm），且CI值在各时间点上均未超过3。由此我们推测，DCI患者早期的血小板聚集功能的过度亢进，可能是导致DCI持续高凝状态的重要因素之一，故早期监测MA值的变化对判断DCI凝血功能异常具有重要价值。

表2 非DCI组与DCI组的单因素分析结果

由表3及ROC曲线预测分析可知，本研究中还发现△MA5-1、PBD5 MA＞70是影响 DCI发生的独立危险因素，并且当 PBD5 MA＞70和 （或）△MA5-1超过3.05时，提示发生DCI的危险性可能增加。此结果提示动态监测TEG参数，并观察其中MA值的变化趋势，可能会为预测DCI的发生提供可靠的指标。

表3 DCI危险因素的logistic回归分析

aSAH发生后，机体凝血功能增强，对防止动脉瘤再破裂出血有益，但持续的凝血功能亢进会导致的微血栓形成，引起DCI[8]。在既往临床研究中发现，aSAH患者采用抗血小板治疗后会改善其预后，减少继发性脑缺血的发生[9];小剂量使用肝素治疗aSAH后脑缺血，既安全有效，又可以改善患者的长期预后[10]。因此动态监测aSAH后TEG参数变化在针对凝血功能异常的个体化治疗及判断DCI发生方面具有重要指导意义。

本文描述了血栓弹力图在aSAH后的动态变化，并探讨了其与aSAH并发DCI时的关系，为临床诊疗提供参考。尽管脑血管痉挛与DCI的关系密切，但是临床的诊治过程中发现，单纯预防脑血管痉挛并不能完全防治DCI，说明DCI还有其他重要的机制，我们认为早期的凝血功能亢进-微循环障碍可能是另一个重要机制，而TEG的参数能够反映凝血功能亢进，对DCI的预防、提前识别、具有潜在的价值。同时，本研究亦存在诸多不足，有待进一步完善改进。首先，作为临床前瞻性研究，目前研究时长较短，导致样本量较小，且仅研究了患者出院时的近期预后。在后续研究中，应继续扩大样本量，并通过院外随访，对aSAH患者出院后3个月、6个月、12个月的中远期预后情况进行收集评估。其次，本研究中仅纳入了在院期间行动脉瘤夹闭术的aSAH患者，而未纳入动脉瘤介入栓塞术和药物保守治疗的患者。其原因是行介入栓塞术的aSAH患者，常规服用抗凝抗血小板药物，可能会对TEG的检测结果产生影响，而选择保守治疗的患者例数过少，无法纳入统计分析。在未来，通过长时间收集足够病例数量，可探讨aSAH发生后针对责任动脉瘤采取不同的处理方式下，TEG参数与DCI发生及预后的关系。

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