隐源性卒中合并隐匿性躯体恶性肿瘤患者D-二聚体的临床意义

郭琳佳 刘文宏○☆ 董健 杨帆 虞峰

恶性肿瘤人群隐源性卒中的发病率高达40%～50%[1-3]，明显高于普通人群，后者约占 20%～30%[4]。已有研究指出恶性肿瘤合并隐源性卒中通常具有高血浆D-二聚体水平和脑梗死病灶分布在多支血管分布区的临床特点[2-3]。由此，我们假设隐源性卒中患者如果具有上述特点将提示可能合并隐匿性躯体恶性肿瘤 （occult systemic malignancy,OSM）。尽管目前关于肿瘤合并脑梗死特点的研究较多，但根据此特点预测隐源性卒中的OSM相关研究相对较少[5-6]。国内以病例报道为主[7]。本研究通过回顾性分析2013年1月至2017年10月期间在我院神经内科住院的隐源性卒中患者的临床资料，研究是否合并OSM患者的临床特点，以此探讨血浆D-二聚体水平和多支血管分布区脑梗死预测隐源性卒中合并OSM的临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象连续收集2013年1月至2017年10月在北京世纪坛医院神经内科住院的急性脑梗死的临床资料，纳入标准：①年龄≥18岁；②发病在1周以内，急性脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[8]，且经颅脑MRI证实；③既往病史、心电图及超声心动图证实无房颤、心律失常、风心病、心房粘液瘤等心脏器质性疾病；④脑梗死病因归类为隐源性[9]。排除标准：①此次脑梗死发病前有明确恶性肿瘤病史；②近期有手术、心肌梗死或深静脉血栓等可能影响D-二聚体水平的病史；③经检查证实为血液系统肿瘤或颅内肿瘤患者，后者包括原发性颅内肿瘤和继发性颅内转移瘤；④经检查已明确的病因（脑动脉粥样硬化性狭窄、大动脉夹层、血管炎、血液系统疾病等）；⑤未进行相关病因筛查且临床资料不完整患者。本研究经北京世纪坛医院伦理委员会批准并与患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 收集患者以下信息：①一般人口学资料，包括年龄、性别。②传统动脉硬化危险因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症、目前吸烟史、既往卒中史。③基线实验室检查资料，包括血红蛋白、淋巴细胞计数、白蛋白、总胆固醇、D-二聚体水平。我院实验室血浆D-二聚体水平正常值为＜0.2 mg/L，高于此值定义为高血浆D-二聚体水平。④患者营养状态评估采用CONUT（controlling nutritional status，CONUT）评分，根据患者白蛋白、总胆固醇、淋巴细胞数计算得出，总分12分，0～4分为低度风险、5～8分为中度风险、9～12分为高风险[10]。⑤肿瘤相关资料，包括肿瘤的血液标记物、影像学、病理学检查，以此确定肿瘤类型、分期、转移情况、是否为腺癌。OSM定义为：在卒中患者住院期间查找病因过程中才得以诊断的非中枢神经系统恶性肿瘤，在卒中之前未被诊断、也无相关提示症状包括深静脉血栓史[11,12]。

1.2.2 影像资料 头 颅 MRI包 括 T1WI、T2WI、T2FLAIR和 DWI序列。记录 DWI上新发梗死灶部位和分布形式。病灶分布形式分为单侧前循环、后循环、双侧前循环、单侧/双侧前循环＋后循环。前两者属于单支血管供血区，后两者属于多血管供血区。脑血管结构与功能评估的检查，包括颈部血管彩色超声、经颅多普勒超声、磁共振血管成像/CT血管成像/全脑血管造影的资料。心脏检查，包括经胸心脏超声、经食道心脏超声、常规心电图或24 h动态心电图。

1.2.3 隐源性卒中定义 入组的急性脑梗死患者按照病因分型-TOAST（the Trial of 0 rg 10172 in A-cute Stroke Treatment trial）分型标准分为大动脉粥样硬化性、心源性、小血管性、其他原因（如动脉夹层、烟雾病或血管炎）及隐源性[13]。隐源性卒中由两名神经内科医生共同认定完成，定义为：经临床标准评估或标准评估＋高级评估仍不能确定卒中病因[9]或脑影像提示多发栓塞但经系统病因筛查未发现明确栓子来源。

1.3 统计学方法采用SPSS20进行统计学分析，计数资料以例数（百分比）表示，行卡方检验。计量资料呈正态分布的资料用（±s）表示，两组比较采用t检验；偏态资料用中位数（QR）表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验。各因素与隐源性卒中的OSM关系采用多因素logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

本研究筛选了1750例急性脑梗死患者的临床资料，共101例隐源性卒中患者，排除18例起病时既往有恶性肿瘤病史的患者，最终入组83例，男 55 例（66.2%），年龄（57.5±15.4）岁。 根据患者住院期间经系统检查是否合并OSM分为OSM组 9例（10.8%），非 OSM 组 74例（89.2%）。 OSM患者的临床资料如表1所示。

2.1 比较两组临床资料一般人口学资料显示，OSM组年龄高于非OSC组（P=0.004）。传统动脉硬化危险因素显示，OSM组高血压比例明显高于非OSM组（P=0.005）。但两组合并至少1项传统动脉硬化危险因素比例差异无统计学意义（P＞0.05）。

实验室检查结果显示，OSM组血红蛋白水平（P=0.015）低于非OSM组；而CONUT评分 （P=0.015）、高血浆D二聚体水平比例（P=0.001）明显高于非OSM组。而淋巴细胞数、白蛋白、胆固醇在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

影像资料显示多支血管供血区脑梗死比例明显高于非OSM组，特别是病灶分布在双侧前＋后循环，差异有统计学意义（P＜0.001）（见表 2）。

2.2 多因素logistic回归分析以隐匿性卒中患者是否合并OSM为因变量，将上述P＜0.05的自变量逐步纳入多因素logistic回归分析模型，结果显示， 高血浆D-二聚体水平 （OR=26.250，95%CI：3.041～226.604，P=0.003）是隐源性卒中患者合并OSM的独立预测因素。

表1 隐源性卒中合并OSM患者临床资料

表2 隐源性卒中患者的临床资料

3 讨论

KIM等[5]研究发现，隐源性卒中发病前已合并活动性肿瘤的患者在血浆D-二聚体水平和脑梗死病灶分布形式上有独特的临床特点，首次提出上述特点可作为识别隐源性卒中患者合并OSM的临床线索。此后GON等[6]研究发现高血浆D-二聚体水平和多支血管分布区脑梗死可独立预测OSM。本研究亦证实实验假设之一，即高血浆D-二聚体水平对OSM有临床预测价值。D-二聚体作为继发性纤溶代谢产物，其升高造成的高凝状态可引发各种动脉或静脉的血栓栓塞事件。既往研究指出D-二聚体升高可能是肿瘤相关性脑梗死的独立危险因素[14]。在此基础上，有研究通过多普勒彩色超声检测到双侧颈动脉的微小血栓信号明显增多[15]，还有研究通过经颅多普勒超声监测发现微栓子阳性[7]。OSM相关的病理生理机制如高凝状态，其可能导致的血管内或心脏内微小血栓形成是造成多血管分布区脑梗死的重要机制。由此推测OSM很可能是隐源性卒中的潜在病因。揭示潜在的病因对隐源性卒中患者至关重要，其决定着卒中的预后及复发风险。OSM相关的高凝状态作为一部分患者的潜在病因，尽管少见，却不容忽视。通常认为隐源性卒中的临床预后良好，但是合并肿瘤的隐源性卒中病情易进展，90 d神经功能预后差[16]。故应重视对隐源性卒中的OSM进行早期筛查。我们的研究结果支持隐源性卒中合并OSM可能有其独特的病因，对符合高血浆D-二聚体水平的隐源性卒中患者进行肿瘤的全面筛查可有助于OSM的早期发现。

既往研究提示隐源性卒中合并活动性肿瘤患者除D-二聚体水平升高外，还存在明显营养不良（用CONUT评分评价），但后者并不能独立预测恶性肿瘤[17]。本研究中，OSM组血红蛋白水平及CONUT评分偏高，但亦并未发现其可预测OSM的临床价值，与上述结果一致。此外OSM组年龄偏高及高血压比例升高，但经多因素分析后以上因素均不是OSM的独立预测因素。

多支血管分布区脑梗死是恶性肿瘤合并隐源性卒中的主要临床特点之一[5,7]。与GON等[6]研究结果不同在于，本研究中，尽管这种病灶分布形式在是否合并OSM两组间差异有显著性，但并未证实其能独立预测OSM。头颅DWI显示多支血管分布区脑梗死通常提示栓塞机制，尽管有研究支持肿瘤相关高凝状态可造成的脑内多发栓塞表现，但该影像特点并不是肿瘤相关卒中的独特表现，还可见于心源性栓塞、反常栓塞及主动脉弓来源栓塞等造成的脑梗死[18]。FINELLI等[19]通过分析DWI序列病灶累及≥3个血管分布区的患者，大约20%为恶性肿瘤相关性脑梗死。故单凭多支血管区分布的脑梗死病灶特点似乎并不能独立预测OSM。推测同时合并高血浆D-二聚体水平可能才更有意义。

肿瘤相关高凝状态和血栓栓塞风险与肿瘤活动性具有相关性[20]。本研究中，OSM组绝大多数（77.7%）患者的血浆D-二聚体升高，其中6例明显升高，其肿瘤处于活动期。但仍可见1例轻微升高的患者肿瘤仍处于活动期，原因尚不明确，推测可能与瘤栓塞有关，但是临床上很难通过检查加以证实，除非在尸检中[21]；另外2例正常水平的患者其肿瘤2期，推测肿瘤并非活动性，此类患者尽管发现恶性肿瘤，但可能并不足以解释脑梗死病因，推测亦不除外与其他潜在病因如隐匿性阵发性房颤有关。关于如何区分肿瘤和房颤引起多发脑栓塞的研究指出[22]，可通过血浆D-二聚体水平≥2.0 mg/L，即高于正常值10倍来鉴别，是否试用于隐匿性阵发性房颤还有待进一步研究，提醒临床医生即使此类隐源性卒中患者发现OSM，因血浆D-二聚体未见明显升高，仍有必要进一步行长程心电监测明确是否合并隐匿性心房颤动。

本研究的局限性在于单中心、样本量相对小，缺乏长程Holter、以及经食道心脏超声完成率低，因有研究指出经食道超声在发现左心耳血栓、非细菌性血栓性心内膜炎等方面要明显优于经胸心脏超声，故有可能影响卒中的病因分型。

总之，隐源性卒中合并OSM患者的临床表现不同于未合并OSM患者，表现为营养状态偏低、年龄偏大、高血浆D-二聚体水平及多支血管分布区脑梗死（特别是双侧前+后循环）常见，高血浆D-二聚体水平对OSM有独立临床预测价值，有助于临床早期识别OSM。尽管需要开展更大样本、多中心的实验证实本研究结果，我们的研究发现已有助于识别隐源性卒中患者中的OSM。

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