运动提高脑细胞自噬水平预防与缓解AD的研究进展

赵 娜，徐 波，张 利，李百侠



运动提高脑细胞自噬水平预防与缓解AD的研究进展

赵 娜1,2，徐 波1,2，张 利3，李百侠2

1.华东师范大学 “青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室, 上海 200241; 2.华东师范大学 体育与健康学院, 上海 200241; 3.中国矿业大学(北京) 理学院, 北京 100083

阿尔茨海默症是一种与年龄有关的神经退行性疾病，其病理改变主要表现为β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑以及过度磷酸化tau 蛋白积聚引起的神经纤维缠结。综述了近期研究成果，发现运动可以提高正常鼠脑内细胞自噬水平，延缓衰老过程中大鼠脑细胞自噬水平的下降，提高AD鼠脑细胞的自噬水平。其机制如下：运动可以激活PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导细胞自噬的启动，加快自噬体的形成，促进自噬体与溶酶体的结合，使脑细胞能够快速的通过自噬系统来清除β-淀粉样蛋白和过度磷酸化tau蛋白，进而起到预防和缓解AD的作用。

运动；脑；自噬；阿尔茨海默症；β-淀粉样蛋白

前言

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）是一种与年龄有关的神经退行性疾病，该病多发于中老年时期，其病理改变主要表现为β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积形成的老年斑以及过度磷酸化tau 蛋白积聚形成的神经纤维缠结。Aβ沉积具有神经毒性，可引发突触损伤、炎症反应等病理改变，损坏神经元。过度磷酸化的tau蛋白产生的神经缠结，可使神经细胞内的微管运送系统受损并导致神经元凋亡，造成认知功能下降，因此，对于脑内异常致病蛋白的清除成为预防和缓解AD的重要策略。

近年来研究发现，运动不仅可减少转基因AD小鼠脑内Aβ沉积[14,40]，也可抑制转基因AD小鼠脑内过度磷酸化tau蛋白的积聚[11,57]，促进AD小鼠脑神经元增殖[5,16]，提高小鼠学习记忆能力[54,62]，起到缓解AD的作用[3,35,43]。虽然研究表明运动是预防和缓解AD的健康可行方法，但其具体机制仍尚未完全阐明，还需要从多个方面进行探讨。

近期，生物学领域证实，细胞自噬（autophagy）可清除脑内受损细胞器及错误折叠蛋白，防止神经元凋亡，维持脑的正常功能。因此，细胞自噬被誉为机体的“垃圾处理工”[18,23,47]。运动影响细胞自噬的研究早期主要集中于外周组织，如骨骼肌、心肌、肝脏等组织[1,2]，并未有运动影响脑细胞自噬水平的研究。直到2012年，He等[17]首次发现，跑台运动不仅可以提高正常小鼠外周组织的细胞自噬水平，而且也可提高脑细胞自噬水平。随后关于运动影响脑细胞自噬的研究逐渐增多，本文综述了运动与脑细胞自噬的相关研究，提出了运动通过提高脑细胞自噬水平清除Aβ和过度磷酸化tau蛋白的可能机制。

1 脑细胞自噬异常与AD发生

1.1 细胞自噬及其相关标志物

20世纪90年代，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）发现了细胞自噬的过程及其重要作用，并于2016年获得了诺贝尔生理学或医学奖[55]。细胞自噬是指细胞在某些特定环境刺激下，将其内部错误折叠蛋白、受损细胞器及入侵病原体包裹形成独立的膜结构，并将其转运至溶酶体进行降解，形成氨基酸等小分子和能量供细胞再次利用的生物学过程。细胞自噬帮助机体清除和降解受损变性、衰老及失去功能的细胞和细胞器，为细胞的重建、再生和修复提供原料，以维持蛋白质代谢平衡和细胞内环境稳定[28]。细胞自噬虽然是一个连续动态过程，但大体可以分为自噬的启动、自噬体的形成、自噬溶酶体的融合降解3个阶段，细胞自噬的整个过程需要一系列的自噬相关基因（Autophagy related gene, Atg）。截止目前，酵母中已鉴定出40多种自噬相关基因，统一命名为Atg，并在哺乳动物中已找到各基因的同源物，这些基因在细胞自噬的各个阶段发挥重要作用。

1.1.1 自噬启动阶段

正常情况下，细胞在外界条件刺激（缺血、低氧、高温、激素作用）或内部条件变化（细胞器受损、蛋白质聚集、病原体入侵）时，可迅速激活自噬。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）是启动细胞自噬的必需因子，其主要负向调控细胞自噬启动。在能量充足时，mTOR被激活，高度磷酸化ULK1（酵母中Atg1的同源物）和 Atg13，此时ULK1活性较低，细胞自噬保持基础水平。但当细胞处于饥饿、压力等能量需求不足时，mTOR被抑制，Atg13发生去磷酸化并与ULK1形成Atg13-ULK1复合物，激活ULK1。活化的ULK1能够使点状粘附激酶家族作用蛋白（FIP200）磷酸化，FIP200又可加强Atg13与ULK1的相互作用，最终激活自噬[20]。mTOR主要受PI3K/Akt信号通路调控，PI3K是细胞内重要的信号转导分子，它是脂质激酶家族的成员，Akt又称为PKB（protein kinase B），是PI3K的一个重要下游分子，能介导多种生物学效应，是重要的抗凋亡因子。当PI3K/Akt信号通路被磷酸化后，mTOR产生应答效应。另外，Beclin1（酵母中Atg6的同源物)也是细胞自噬启动阶段的标志物。当mTOR受到抑制时，可磷酸化Beclin1，促进Beclin1与其他自噬蛋白形成复合体，诱导细胞自噬启动[26]。

1.1.2 自噬体形成阶段

自噬发生后，自噬体膜脱落形成杯状分隔膜环绕在待降解底物的周围。随后杯状分隔膜将待分解物质全部环绕包裹形成自噬体。微管相关蛋白3 (microtubule associated protein light chain 3, LC3) 是自噬体形成阶段的主要标志物，它是细胞自噬发生的一种主要自噬蛋白，在自噬囊泡形成过程中，新合成的LC3经剪切修饰变成胞浆蛋白LC3-I，随后转变为LC3-II(酵母Atg8的同源物），并在Atg5的作用下定位于自噬囊泡和自噬囊泡膜表面进而参与自噬体的伸展扩张，因此，LC3-II是自噬体形成的黄金指标，LC3-II/I的比值是衡量自噬通量的关键指标，其比值的下降表明细胞自噬水平减弱，反之则增强。另外，P62也称为SQSTM1，是一种衔接蛋白。当细胞包裹待降解物时，P62一端通过泛素化连接被标志的待降解物，另一端特异性的连接自噬体膜上的LC3蛋白，待降解物质将通过与衔接蛋白P62特异的选择性包裹后被降解，P62会随着被降解物的降解而降解，P62的表达在一定范围内与细胞自噬水平呈负相关[49]。

1.1.3 自噬溶酶体融合降解阶段

自噬体外膜与溶酶体膜相融合形成自噬溶酶体，标志着自噬溶酶体的成熟，随后待降解物便被自噬溶酶体降解。溶酶体（Lysosome）是一种膜性细胞器，其体内含60多种酸性水解酶，它可参与细胞自噬活动，降解细胞内错误蛋白和受损及衰老的细胞器。溶酶体膜相关蛋白1（Lysosomal-associated membrane protein 1, Lamp1）是溶酶体膜合成的主要蛋白质，其表达的提高可加快自噬体和溶酶体的融合。另外，此阶段还与Atg12、Atg5、Atg16、LC3等一系列基因相关。Atg12-Atg5与Atg16解聚，从自噬体上脱落，同时，自噬体膜外层的LC3-II被Atg4从脂质层剪切下来，释放入细胞质中，这些结构的解离有助于自噬体与溶酶体的融合形成自噬溶酶体，加快自噬溶酶体对内容物的降解[32]。

1.2 脑细胞自噬水平下降与AD发生

生物学领域发现，AD患者脑内存在大量自噬体聚集，提示AD患者脑细胞自噬存在异常[42]，并有研究表明，在AD发生之前脑细胞自噬水平就已出现下降[37]。脑细胞自噬作为清除脑内Aβ和过度磷酸化tau蛋白的重要途径[63]，其任一阶段的异常都会致使Aβ及过度磷酸化tau蛋白清除受阻，损害神经元，导致AD发生[51]。

1.2.1 AD发生过程中脑细胞自噬启动异常

mTOR是细胞自噬的负向调控启动因子，mTOR激活将抑制细胞自噬的启动。AD转基因小鼠脑内mTOR表达升高，细胞自噬启动受阻，Aβ沉积增多[60]，但在小鼠脑内注射mTOR的抑制剂激活细胞自噬，Aβ沉积减少，小鼠认知能力提高[53]。另外，Beclin1的表达作为自噬体启动的标志物[22]，敲除β-淀粉样前体蛋白（amyloid precursorprotein, APP）转基因的AD小鼠脑内出现 Beclin1表达的下降，Aβ沉积增加[29,50]。同样，在体外培养的神经元中Beclin1不足也引起细胞内tau蛋白过度磷酸化积聚，并伴随着神经元退行性改变，而注入Beclin1，则可减少过度磷酸化tau蛋白的积聚[46]。以上说明AD脑细胞自噬启动阶段出现异常，诱导细胞自噬启动可加速Aβ及过度磷酸化tau蛋白的清除，进而缓解AD。

1.2.2 AD发生过程中脑细胞自噬体的形成异常

自噬启动后，膜泡逐渐延伸、扩展，形成一个封闭的自噬体。APP/PS1小鼠脑内出现Aβ沉积之前便已出现大量的自噬体堆积，脑组织中积聚着大量含有APP或Aβ的自噬囊泡[24,50]。在AD患者大脑皮层内除了mTOR过度表达，Beclin1表达下降外，还发现小鼠发病后期大脑皮层内的LC3-Ⅱ/Ⅰ比值下降，P62表达增高[21]，大量含有APP及Aβ等待降解物的自噬体聚集在轴突中不能正常转运，自噬体不能与溶酶体融合，导致Aβ不能正常降解[8, 9, 52]。以上说明AD脑细胞自噬体形成出现异常，降低了脑细胞自噬清除错误折叠蛋白的能力，导致包含有Aβ等待降解物的自噬体堆积损害神经元，致使认知能力下降。

1.2.3 AD发生过程中脑细胞自噬溶酶体融合降解异常

自噬的最后一个阶段是自噬体和溶酶体融合对内容物进行降解。除了自噬早期阶段的异常，溶酶体蛋白水解作用的下降也是AD发病的关键原因之一[41,56]。一方面，AD患者脑内溶酶体活性下降（Lamp1表达降低），导致脑内大量含有Aβ及tau蛋白的自噬体或自噬溶酶体堆积。另一方面，Aβ的过度沉积也会导致自噬溶酶体双层膜结构破坏，水解酶异常增多，导致AD患者脑神经元发生自溶，造成神经元缺失[31,59]。而使用溶酶体激活剂提高AD小鼠脑内溶酶体活性，可有效减少Aβ沉积并改善学习记忆能力[64]。P301Stau转基因小鼠食用海藻糖也可显著提高溶酶体活性，促进溶酶体与自噬体融合，减少转基因AD小鼠脑组织内的过度磷酸化tau蛋白聚集[30]。以上提示，AD脑内自噬溶酶体融合降解阶段受损，提高溶酶体的活性可促进自噬溶酶体降解Aβ及过度磷酸化tau蛋白。

综上所述，脑细胞自噬各阶段的异常均可影响Aβ及过度磷酸化tau蛋白的清除，是导致AD发生的重要原因[13,34]。而脑细胞自噬各阶段的改善，可提高脑细胞自噬的整体水平，加快Aβ和过度磷酸化tau蛋白的清除，改善AD的相关症状。脑细胞自噬清除Aβ及过度磷酸化tau蛋白的过程如图1所示：

图1 细胞自噬清除Aβ及过度磷酸化tau蛋白示意图

Figure1. The Process of Degenerated Aβand Hyperphosphorylated tau Protein by Autophagy

2 运动提高脑细胞自噬水平预防和缓解AD的研究

自2012年以来，关于运动影响脑细胞自噬水平的研究并不多，我们将现有的文献进行分析后发现，运动缓解AD症状可能与运动介导脑细胞自噬水平的提高有关，这为防治AD提供了新的研究视角。

2.1 运动可提高正常鼠脑细胞自噬水平

运动作为一种非药物性干预，可有效提高脑神经自我保护[15]，促进海马神经系统的激活[27]，维持脑的新陈代谢活动[45]，但其机制并未完全阐明。近期，He等[17]发现，8周的跑台运动可增强正常小鼠大脑皮层中LC3-II的表达，降低P62的表达，并提高了小鼠的学习记忆能力，首次表明运动促进脑健康的可能机制与脑细胞自噬水平的提高有关。随后，Zhang等[67]将5周龄SD雄性大鼠分为运动组和对照组，运动组进行36周的跑台运动，结果发现，跑台运动可抑制大鼠大脑皮层mTOR表达，提高自噬通量（LC3-Ⅱ/Ⅰ比值提高），降低P62表达，增加Lamp1 表达。以上研究提示，运动可显著提高正常鼠脑细胞自噬水平，诱导脑细胞自噬启动，加快自噬体的形成，提高细胞自噬降解脑内错误折叠蛋白(如Aβ、病理性tau蛋白）的速率，维持脑健康。

研究者也探讨了不同运动方式对正常鼠脑细胞自噬水平的影响。Rocchi等[48]采用2～3月龄的C57BL/6小鼠，将其分为跑台组和跑轮组，并均进行为期2周的运动训练，结果发现，两种运动方式均可显著提高小鼠大脑皮层中LC3-II的表达，降低P62的表达。与Rocchi研究结果相似，Alexio等[38]发现，12周的跑轮和跑台运动也可增加3周龄雄性SD大鼠脑内Beclin1及LC3-II的表达，降低P62的表达。这提示，无论是主动运动还是被动运动都可以诱导脑细胞自噬启动，促进自噬体的形成（LC3-II的表达增加，P62表达降低），加快自噬溶酶体降解脑内受损细胞器及错误折叠蛋白质的速率，维持脑的正常功能。

2.2 运动可延缓衰老过程中鼠脑细胞自噬水平下降

脑的老化是机体衰老的重要表现，是诱发神经退行性疾病的重要原因。Lovatel等[36]发现，为期2周的跑台运动可显著改善20月龄衰老大鼠的学习记忆能力，提示运动可抵抗衰老导致的认知功能下降。UM等[58]发现，13月龄的NSE/APPsw转基因AD小鼠进行为期16周的跑台运动后，其学习记忆能力也得到提高，AD症状得到缓解。这提示，运动是抵御衰老导致脑认知损害及AD病变的重要手段，对保护脑健康具有重要作用。

近期研究发现，处于衰老过程中的大鼠脑细胞自噬水平随着年龄的增加有降低的趋势，脑内清除错误折叠蛋白(如Aβ、病理性tau蛋白等）能力下降，脑神经元缺失，导致学习记忆能力下降，引发各种神经退行性疾病，特别是AD[44]。Bayod等[6]将10 月龄SD 大鼠与2月龄SD大鼠的脑细胞自噬水平进行了比较，发现10月龄大鼠脑内Beclin1、LC3-II/I的比值、Lamp1蛋白表达均下降，mTOR过度表达，且P62表达增加，这提示10月龄SD大鼠脑内细胞自噬水平降低。另外，其还探讨了运动对大鼠衰老过程中脑细胞自噬水平的影响。该研究者将1月龄的SD 大鼠分为安静组和运动组，运动组进行为期9个月的跑台运动，而安静组不运动。结果发现，与10月龄安静组的大鼠相比，10月龄运动组大鼠脑中Beclin1、LC3-II/I的比值、Lamp1的表达均增高，mTOR的过度表达被抑制，P62表达下降，这提示，运动可延缓大鼠衰老过程中脑细胞自噬的清除能力的下降，进而可以起到预防AD等与年龄相关的神经退行性疾病发生。

2.3 运动可改善神经受损鼠脑细胞自噬水平

脑神经元缺失是AD发病早期的主要症状。Wang等[61]发现，2月龄C57BL/6小鼠通过侧脑室注射Aβ25-35可造成脑神经元缺失，降低小鼠的学习记忆能力，而为期2周的跑轮运动显著提高了小鼠的学习记忆能力，促进神经元发生。Adlard等[4]发现，1月龄TgCRNDB转基因AD小鼠，进行为期5个月的跑台运动后，其学习记忆能力增强，神经元轴突增多，Aβ沉积减少。以上提示，跑轮运动和跑台运动都可促进小鼠脑神经元的再生，提高小鼠学习记忆能力，延缓AD的发病进程。

近期，Alexio等[39]给3周龄SD大鼠注射阿霉素（DOX）造模，注射DOX的SD大鼠会降低学习记忆能力，神经元凋亡，并且在大脑皮层中出现自噬体堆积，P62表达升高，提示大鼠脑细胞自噬出现异常可导致神经元受损。随后其将上述的SD大鼠分为生理盐水安静组、DOX安静组、DOX跑台组和DOX跑轮组，DOX跑台组和DOX跑轮组分别进行5周的跑台运动或跑轮运动，结果发现，DOX跑台组和DOX跑轮组大鼠的学习记忆能力得到提高，且脑内的自噬体堆积减少，P62表达降低。与Alexio研究结果一致，Zhang等[66]也发现，长期的运动可减少脑缺血大鼠脑内自噬体的堆积，促进神经发生，提高脑缺血大鼠的学习记忆能力。以上均提示，运动可通过改善脑细胞自噬水平，维持神经元的正常功能，提高鼠的学习记忆能力。

2.4 运动可提高AD转基因鼠脑细胞自噬水平

Aβ沉积和过度磷酸化的tau蛋白的积聚是AD发生的两个主要病理特征。Yuede等[65]研究发现，16周的跑台运动和跑轮运动均可减少海马内Aβ的沉积，提高学习记忆能力，缓解AD。Lin等[33]也发现，10周的跑台训练可显著减少TgAPP/PS1 AD小鼠海马中Aβ沉积，缓解AD症状。Belarbi等[7]采用tau22转基因小鼠进行研究，发现长期跑轮运动可促进小鼠海马神经元的生长，增强tau蛋白清除因子的表达，减少病理性tau蛋白。但运动是通过怎样的机制达到这一作用的还需进一步探讨。近期也有研究探讨了运动对AD转基因小鼠脑细胞自噬水平的影响，这为预防和缓解AD提供了新的研究思路。

Herring等[19]采用7月龄TgCRND8转基因的AD雌性小鼠进行为期5个月的跑轮运动。结果发现，与安静组相比，运动组小鼠脑内自噬标记物增加（Beclin1、Atg5、STX17），并且大脑皮层和海马中Beclin1、Atg5的表达显著性增加，Aβ沉积减少，神经元轴突增加。其随后又采用1月龄的TgCRND8转基因AD雌性小鼠进行5个月的跑台运动，与安静组相比，也发现运动组小鼠大脑皮层中的Beclin1、Atg5明显增加，提示，运动不仅可提高7月龄AD转基因小鼠脑内细胞自噬水平，而且也可以提高1月龄转基因AD小鼠脑内细胞自噬水平，这均表明，运动可提高AD不同发病阶段的脑细胞自噬水平，加快脑细胞自噬清除Aβ的速率，起到预防和缓解AD的作用。

Kang等[25]将18月龄NSE/htau23转基因AD小鼠分为安静组和运动组，运动组进行12周的跑台运动。结果发现，与安静组相比，运动组小鼠海马内过度磷酸化的tau蛋白减少，并发现mTOR被抑制，Beclin1表达增加，LC3-II表达增加，P62表达减少，学习记忆能力得到提高，这提示，运动组小鼠脑细胞自噬水平提高加快了脑内过度磷酸化tau蛋白清除，进而缓解了AD转基因小鼠的症状。另外，他们发现运动组小鼠海马内的PI3K及Akt的磷酸化水平显著升高，提示运动可能是通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路提高转基因AD小鼠脑细胞自噬水平。另外，Fang[12]、Chang[10]和Lin[33]等也发现，运动可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，提高小鼠的学习记忆能力。运动提高脑细胞自噬水平缓解AD的机制如图2所示。

图2 运动提高脑细胞自噬水平缓解AD的示意图

Figure2. The Mechanism Prevention of Alzheimer’s disease through Exercise-induced Autophagy inBrain

3 小结

脑细胞自噬水平的下降是AD发生的原因之一。运动可提高AD转基因鼠脑细胞自噬水平，其机制具体表现为：运动可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路及升高Beclin1表达，诱导细胞自噬的启动；运动可通过增加LC3-II的表达，提高LC3-II/I的比值，降低P62表达，加快自噬体的形成；运动可通过增加Lamp1和Atg5表达，促进自噬体与溶酶体的融合，加快脑细胞自噬清除Aβ及过度磷酸化tau蛋白，提高鼠的学习记忆能力，起到预防和缓解AD的作用。

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ResearchAdvancesin the Prevention and Alleviation of Alzheimer’s Disease through Exercise-induced Autophagy in Brain

ZHAO Na1,2, XU Bo1,2, ZHANG Li3, LI Bai-xia2

1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China; 2.School of Physical Education & Health Care, East China Normal University, Shanghai 200241; 3.China University of Mining and Technology, Beijing 100083, China.

Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease, characterized by extracellular plaque deposits of the β-amyloid peptide and intracellular accumulation of hyperphosphorylated tau protein as neurofibrillary tangles. This paper reviewsthe recent research results showing that exercise not only induces autophagy in heathy rat brain, but also prevents the decline of autophagy activity withage as well as increases autophagy in the brain of AD rats. The possible mechanisms include: exercise activates the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to initiate the autophagy, which accelerates the formation of autophagosomes, promotes the fusion of autophagosomes and lysosomes,and accelerates the removal of β-amyloid and hyperphosphorylated tau protein through the autophagy system, thus prevents and alleviates the pathology of AD.

1002-9826(2018)03-0098-07

10.16470/j.csst.201803013

G804.7

Ａ

2017-05-12；

2018-04-14

国家自然科学基金项目(31571225)。

赵娜,女,在读硕士研究生,主要研究方向为体育运动与身心健康,E-mail:1298361549@qq.com。