奥卡西平对青年男性癫痫患者精液、性功能及性激素影响研究

陈 浪，吴冬梅，肖小嫱，孙红斌，2

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

癫痫是常见的神经系统疾病[1]，药物是治疗癫痫的主要手段，目前关于抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)对人体的副作用的研究主要以关注肝肾功能损害为主，而AEDs对男性癫痫患者精液质量、性功能、性激素影响的研究较少。本研究探讨奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)对青年男性癫痫患者(全面性强直-阵挛发作及部分性继发全面性强直-阵挛发作)精液质量、性功能、性激素的影响，为临床选用AEDs提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年4月至2016年10月在四川省人民医院癫痫中心就诊并连续登记的青年男性癫痫患者21例，年龄(26.2±6.2)岁，体重指数(23.5±1.9)kg/m2，有性生活18例，全面性强直-阵挛发作5例，部分性继发全面性强直-阵挛发作16例，病程(4.7±3.3)年。纳入标准：①诊断符合2014年国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫临床实用性定义；②分类符合1981 年ILAE癫痫发作分类方案中的全面性强直-阵挛发作及部分性继发全面性强直-阵挛发作；③所有人员均自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：①服用激素类药物、抗抑郁药、改善性功能的药物；②有肝肾功能障碍、甲状腺疾病、糖尿病、感染性疾病、精索静脉曲张、隐睾症、睾丸手术史、克氏综合征、泌尿系统疾病；③长期酗酒、吸烟、接触有毒物品；④患有精神疾病、颅内占位、神经系统共存疾病；⑤不能合作、拒绝参与该项目。

1.2方法对患者进行精液质量和性激素水平检测，并使用国际勃起功能指数简化量表(IIEF-5)、早泄诊断工具(PEDT)对有性生活的患者进行性功能问卷调查。随后给予奥卡西平片单药治疗[商品名：曲莱；生产企业：Novartis Farma S.p.A(意大利)；药品批准文号：H20130016]。起始剂量600 mg/d，逐渐增加至有效剂量，最大剂量不超过2400 mg/d。)，分别于用药后6、12个月再次检测患者精液质量及性激素水平，并进行性功能问卷调查。比较患者用药6、12个月与用药前的精液质量、性激素水平以及性功能问卷结果。

1.2.1精液检测 精液在禁欲2～7天之后通过手淫方式获取。获取后由实验室人员立即送至医院标准恒温实验室观察精液外观、记录液化时间，测量精液量，显微镜下测算精子浓度、总数(改良Neubauer血细胞计数器)、进行精子运动分析(湿片)、形态分析(Diff-Quik染色固定)，操作流程及参考标准按照《人类精液检验与处理实验室手册第五版》标准执行。

1.2.2性激素检测 送检性激素的血样均在8：00～9：00采集。使用雅培i2000SR全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测血样中的雌二醇(E2)、睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、垂体泌乳素(PRL)。

1.2.3性功能问卷 由研究者在独立空间使用IIEF-5、PEDT对有性生活的患者进行性功能问卷调查，IIEF-5由5个问题组成，每个问题0～5分，总得分越高勃起功能越好。PEDT由5个问题组成，每个问题0～4分，总得分越低早泄越轻。

1.3统计学方法所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用重复测量数据的方差分析及LSD-t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

用药6个月与用药前比较，卵泡刺激素水平显著升高(P< 0.05)，其余各项差异无统计学意义(P> 0.05)。用药12个月与用药前比较，勃起功能得分显著上升，早泄诊断得分显著下降，卵泡刺激素水平显著升高(P< 0.05)，其余各项差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 患者用药前后精液质量、性功能及性激素水平变化

#与用药前比较，P< 0.05

3 讨论

OXC是癫痫全面性强直-阵挛发作和部分性继发全面性强直-阵挛发作的一线用药，我们通过将青年男性癫痫患者用药6个月和用药12个月的精液质量、性功能、性激素水平与用药前相比较，发现OXC可能对改善患者精液质量有益，可以改善患者性功能，同时还会使患者FSH水平、LH水平、T水平升高。

以往关于OXC对男性癫痫患者精液质量影响的研究很少，在Isojarvi等[2]的研究中，患者服用OXC后精子浓度较正常人群有升高趋势，这在一定程度上说明OXC可能对精子的发生有益。本研究发现青年男性癫痫患者服用OXC后的精子浓度及前向运动精子百分率较用药前上升，支持OXC可能改善精液质量的观点，推测其原因可能和药物影响患者性激素水平以及癫痫得到控制有关。我们知道OXC可以增加细胞钾离子通道传导性，并调节高电位激活钙通道，当这种特性作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元时很可能会激发下丘脑释放GnRH[3，4]，GnRH的释放会促进垂体释放FSH、LH，而LH则会进一步刺激睾丸间质细胞合成更多的T。现有研究资料表明FSH、T对促进人类精子的发生成熟有及其重要的作用[5，6]，这可以解释为什么患者服用OXC后精子浓度及前向运动精子百分率较用药前出现上升。此外，有报道指出癫痫会引起大脑痫性放电干扰垂体性腺轴功能导致患者性激素水平紊乱[7]，从而对癫痫患者生殖功能造成不利影响。如果该观点成立，那么当病情通过服用药物得到控制后，痫性放电的减少将有利于患者体内性激素水平维持稳定，这可能也是患者服用OXC后精液质量得到改善的原因。

以往关于OXC对男性癫痫患者性功能影响的观点并不一致，部分研究认为OXC会导致男性患者出现包括勃起功能下降和射精障碍等性功能问题，但以个案报道为主，而多数临床研究则认为OXC可以改善男性患者性功能[8]。我们的研究结果支持OXC可以改善男性癫痫患者性功能这一观点，推测其原因可能有以下两点：首先，我们认为这和患者体内性激素水平发生改变有关。我们知道男性性功能的维持和T水平紧密相关，而LH是刺激睾丸间质细胞合成T的重要激素，因而LH和T水平的改变会直接影响男性性功能。本研究发现服用OXC的青年男性癫痫患者LH、T水平都出现了一定上升，这为OXC改善男性癫痫患者性功能提供了重要依据。其次，我们认为患者性功能得到改善还和其病情得到控制后精神心理发生改变有关。调查发现罹患癫痫所带来的不安全感，健康和就业机会的丧失，社会孤立，自卑感等都深深困扰着癫痫患者[9]，这些因素的存在很可能会对其性功能造成消极影响[10]，因而当病情被药物控制后无疑会增强其对生活的自信心，减轻其焦虑抑郁情绪，从而有利于其性功能的改善。

综上所述，青年男性癫痫患者服用OXC后精液质量、性功能得到了一定改善，其原因可能和药物影响人体性激素水平以及疾病的转归有关系。由于研究条件所限，我们没有对青年男性癫痫患者用药前的精液质量、性功能及性激素水平与健康人群做比较，也未能验证上述现象是否和药物剂量有关。鉴于癫痫及AEDs对人体影响涉及的病理生理及药理机制复杂，上述观点有待更多临床和基础研究进一步证实。

[1] Fisher RS，van Emde Boas W，Blume W，et al.Epileptic seizures and epilepsy：definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) [J].Epilepsia，2005，46(4)：470-472.

[2] Isojarvi JI，Lofgren E，Juntunen KS，et al.Effect of epilepsy and antiepileptic drugs on male reproductive health[J].Neurology，2004，62(2)：247-253.

[3] Kato M，Tanaka N，Ishii H，et al.Ca2+channels and Ca2+-activated K+ channels in adult rat gonadotrophin-releasing hormone neurons[J].J Neuroendocrinol，2009，21(4)：312-315.

[4] Krsmanovic LZ，Hu L，Leung PK，et al.Pulsatile GnRH secretion：roles of G protein-coupled receptors，second messengers and ion channels[J].Mol Cell Endocrinol，2010，314(2)：158-163.

[5] Zheng J，Mao J，Cui M，et al.Novel FSHbeta mutation in a male patient with isolated FSH deficiency and infertility[J].Eur J Med Genet，2017，60(6)：335-339.

[6] Koukkou E，Billa E，Kapolla N，et al.An empiric treatment for idiopathic oligozoospermia revisited：a 20-year investigative saga[J].Andrologia，2012，44(5)：337-342.

[7] Luef G.Hormonal alterations following seizures[J].Epilepsy Behav，2010，19(2)：131-133.

[8] Yang Y，Wang X.Sexual dysfunction related to antiepileptic drugs in patients with epilepsy[J].Expert Opin Drug Saf，2016，15(1)：31-42.

[9] Mameniskiene R，Guk J，Jatuzis D.Family and sexual life in people with epilepsy[J].Epilepsy Behav，2017，66：39-44.

[10]Barata BC.Affective disorders and sexual function：from neuroscience to clinic[J].Curr Opin Psychiatry，2017，30(6)：396-401.