吉西他滨顺铂和紫杉醇顺铂方案对鼻咽癌诱导化疗后肿瘤体积变化和早期生存结果比较

郑 莉，廖文军，徐 鹏，路 顺，李柏森，文 浩，张石川，

(1.西南医科大学附属医院肿瘤科，四川 泸州 646000；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，四川 成都 610041)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的低分化肿瘤，具有很高的侵袭性和转移趋势。大约18%的患者最终会发生远处转移，其中多数是初诊局部晚期的患者。鼻咽癌T4患者5年局部控制率约为82%，远低于T1～2患者(95%)[1]。因此，鼻咽癌的治疗目前面临的挑战是探索如何降低远处转移率，提高晚期肿瘤局部控制率。在鼻咽癌以放化疗为基础的所有治疗模式中，诱导联合同步放化疗提供了相似的疾病控制率，且具有较好的远处转移控制率[2]。吉西他滨联合顺铂(GP)是一种相对较新的诱导化疗方案。本研究着重研究GP方案诱导化疗后肿瘤体积缩小程度和早期治疗结果，并与广为采用的紫杉醇顺铂(TP)方案进行对比。

1 资料与方法

1.1一般资料2014年1月至2017年7月，四川省肿瘤医院共44例鼻咽癌患者接受GP方案诱导化疗。在同期86例接受TP诱导化疗患者中，根据临床特征匹配44例患者构成TP组。两组基线特征见表1。本研究得到四川省肿瘤医院伦理审查委员会的批准。

1.2方法

1.2.1化疗 所有患者均接受了两个周期的诱导化疗，第2疗程化疗后大约2周开始放射治疗，GP方案在第1、8天给予吉西他滨1000 mg/m2，第1～3天给予顺铂总量80 mg/m2，每3周重复一次。TP方案分别在第一天给予紫杉醇135 mg/m2或多西他赛75 mg/m2，第1～3天给予顺铂总量80 mg/m2。放疗期间同步化疗主要为顺铂80 mg/m2，三周方案。

表1 两组患者的基线特征

1.2.2放射治疗 调强放疗靶区的定义以及勾画与先前的研究一致[3]。肿瘤原发灶体积(GTVnx)为66～76 Gy，阳性淋巴结(GTVnd)为66～70 Gy，高危临床靶体积(CTV1)为60～66 Gy，低危临床靶体积(CTV2)为56～60 Gy，双侧淋巴引流区(CTVln)为50～54 Gy。分割次数为30～33次。

1.3观察指标①肿瘤反应评估：根据CT和MRI融合图像手动勾画出化疗前后的GTVnx、GTVnd和鼻咽腔(nasopharyngeal cavity，NC)(图1)。NC前缘定义为下鼻甲后缘，后缘为肿瘤前界。鼻咽腔的扩大间接反应肿瘤退缩程度。对于多个淋巴结受累及的患者，选择3个淋巴结来勾画和计算平均值以代表整个淋巴结体积。诱导化疗前的GTVnx命名为pre-GTV，化疗后的GTVnx命名为post-GTV。淋巴结和鼻咽腔命名规则与此相同。肿瘤体积退缩程度(degree of regression in volume，DRV)定义为(pre-GTV-post-GTV)/pre-GTV。为排除时间因素对肿瘤退缩程度的影响，本研究统计了第二疗程化疗后与复查核磁的时间，以及前后两次核磁检查的间隔时间。②生存评价指标包括总生存率(OS)、无疾病生存率(DFS)、局部无病生存率(LRFS)、无远处转移生存率(DMFS)。

图1 基于CT和MRI融合手动勾画的示意图 a：诱导化疗(IC)前的GTVnx；b：IC前的GTVnd；c：IC前的NC；d：IC后的GTVnx；e：IC后的GTVnd；f：IC后的NC

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计软件包(IBM，Armonk)进行统计分析。计量资料用中位数或均数±标准差表示，采用t检验，卡方检验评估各组间的分类变量；采用Kaplan-Meier法估算生存率，组间差异采用Log-rank检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1诱导化疗后肿瘤体积变化GP组第二疗程化疗后与复查核磁的中位间隔时间以及前后两次核磁检查的中位间隔时间分别为(9.0±7.9)天和(45.5±8.3)天，TP组为(15.0±7.2)天和(45.0±11.2)天，两组间隔时间比较差异无统计学意义 (P> 0.05)。诱导化疗前，两组间的GTVnx、GTVnd和NC差异均无统计学意义(P> 0.05)；诱导化疗后GP组GTVnx和GTVnd的DRV明显高于TP组，NC的增加也大于TP组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组间肿瘤体积对比

2.2生存分析本研究的中位随访时间为18.7月[(9.03～30)月]。两组生存率比较差异均无统计学意义(P> 0.05)。见表3。

表3 两组患者的1年生存率比较 [%(n)]

3 讨论

对于复发转移鼻咽癌的一项随机3期试验显示，GP方案在PFS和OS方面优于PF方案，使其成为复发转移鼻咽癌新的治疗标准[4]。在诱导化疗方面，GP方案的地位尚不明确。Zhao等[5]报道在GP和TP方案优于PF。而在一项比较GP和PF的随机研究中，虽然GP组在区域控制方面有良好的趋势，但研究的任一终点都没有表现出明显的差异[6]。

本研究报告了我中心使用GP方案作为诱导化疗的早期结果。通过直接测量肿瘤体积变化，以及通过气腔变化间接评估肿瘤体积变化，均显示在目前使用的剂量强度下，GP比TP更能有效地减少肿瘤负荷。

肿瘤体积是鼻咽癌的预后因素之一[3]。最近的研究也证明，肿瘤对诱导化疗的反应可能是一个有用的预后预测因子。Peng等[7]对399例接受诱导化疗的患者进行分析，发现肿瘤完全缓解、部分缓解是无失败生存(FFS) 和OS的一个有利的预后因素。因此，从缩小肿瘤体积的有效性看，GP较TP更适合应用于诱导化疗。

本研究的中位随访时间仅为18.7个月，两组的疾病控制效果都很好，所有终点均无明显差异。由于随访时间较短，尽管研究结果显示GP方案在缩小肿瘤原发灶和阳性淋巴结体积方面较TP方案更具优势，但这种优势是否能转化为生存获益，尚待更长时间的随访观察。

[1] Zong J，Lin S，Lin J，et al.Impact of intensity-modulated radiotherapy on nasopharyngeal carcinoma：Validation of the 7th edition AJCC staging system[J].Oral Oncol，2015，51(3)：254-259.

[2] Ribassin-Majed L，Marguet S，Lee A，et al.What Is the Best Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma? An Individual Patient Data Network Meta-Analysis[J].J Clin Oncol，2017，35(5)：498-505.

[3] Feng M，Wang W，Fan Z，et al.Tumor volume is an independent prognostic indicator of local control in nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy[J].Radiat Oncol，2013，8：208.

[4] Zhang L，Huang Y，Hong S，et al.Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial[J].The Lancet，2016，388(10054)：1883-1892.

[5] Zhao L，Xu M，Jiang W，et al.Induction chemotherapy for the treatment of non-endemic locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2017，8(4)：6763-6774.

[6] Yau TK，Lee AW，Wong DH，et al.Induction chemotherapy with cisplatin and gemcitabine followed by accelerated radiotherapy and concurrent cisplatin in patients with stage IV(A-B) nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，2006，28(10)：880-887.

[7] Peng H，Chen L，Zhang Y，et al.The Tumour Response to Induction Chemotherapy has Prognostic Value for Long-Term Survival Outcomes after Intensity-Modulated Radiation Therapy in Nasopharyngeal Carcinoma[J].Sci Rep，2016，6：24835.