类风湿关节炎呼吸系统共病的初步研究

牛雪敏　李振彬　刁玉晓　董琪　刘旭　张旭飞　张明明

【摘 要】目的：探讨类风湿关节炎（RA）患者呼吸系统共病（共存疾病）的临床特点及相关危险因素。方法：根据ICD-10编码的电子病历首页出院诊断，统计151例住院RA患者慢性呼吸系统疾病的构成比；将RA患者分为RA呼吸系统共病（RA-RC）组和RA无呼吸系统共病（RA-NRC）组，比较一般临床资料、RA活动度、自身抗体、血液学及生化指标等在2组患者间的差异；分析其他非呼吸系统共病在2组患者的分布及其对RA-RC的影响；Logistic回归分析RA-RC的相关危险因素。结果：151例RA患者中RA-RC患者62例（41.06%），其中以间质性肺疾病最多（50.00%），其次为支气管扩张症（17.74%）、慢性支气管炎（17.74%）、肺气肿（8.06%）、慢性阻塞性肺疾病（6.45%）。与RA-NRC组比较，RA-RC组患者年龄较大、吸烟率高、病程更长、类风湿因子（RF）水平更高（P < 0.05）。Logistic回归分析显示，年龄、吸烟是RA-RC的危险因素。RA-RC组非呼吸系统共病的发病率为96.77%，显著高于RA-NRC组（77.53%），差异有统计学意义（P < 0.05）；2组间非呼吸系统共病的种类也存在一定差别。结论：RA-RC患病率高，年龄与吸烟可能是其危险因素；共存非呼吸系统共病也可能对RA-RC的发生具有影响。

【关键词】 关节炎，类风湿；共病；呼吸系统；回顾性研究

【ABSTRACT】Objective：To investigate the clinical features and related risk factors of respiratory comorbidities（coexisting diseases）in patients with rheumatoid arthritis（RA）.Methods：Based on the ICD-10-

encoded electronic medical record first page discharge diagnosis，the composition ratio of chronic respiratory diseases in 151 RA patients was counted；RA patients were divided into RA respiratory comorbidity （RA-RC）group and RA non-respiratory system comorbidity（RA-NRC）group，the differences in general clinical data，RA activity，autoantibodies，hematology，and biochemical indices between the two groups of patients；the distribution of other non-respiratory comorbidities in the two groups of patients and their comparison RA-RC effects；Logistic regression analysis of RA-RC related risk factors.Results：Of the 151 patients with RA，62（41.06%）had RA-RC，

with interstitial lung disease being the most common（50.00%），followed by bronchiectasis（17.74%），chronic bronchitis（17.74%），and lungs.Emphysema（8.06%），chronic obstructive pulmonary disease（6.45%）.Compared with RA-NRC group，patients in RA-RC group had older age，higher smoking rate，longer duration，and higher level of rheumatoid factor（RF）（P < 0.05）.

Logistic regression analysis showed that age and smoking were risk factors for RA-RC.The incidence of non-respiratory comorbidity in RA-RC patients was 96.77%，which was significantly higher than that in RA-NRC group（77.53%）（P < 0.05）.There were also non-respiratory comorbidities between the two groups.Conclusion：The prevalence of RA-RC is high，age and smoking may be risk factors；coexistence of non-respiratory comorbidities may also have an impact on the occurrence of RA-RC.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；comorbidity；respiratory；retrospective study

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一

種常见的慢性自身免疫性疾病。共存疾病（comorbidity

或multimorbidity）简称共病，在RA患者中普遍存

在，即同一患者共存两种或两种以上慢性疾病[1]。呼吸系统受累已被认为是继心血管病后RA患者的第二大常见死因，约占RA死亡率的10%～

20%[2-3]。目前，包括呼吸系统疾病在内的RA共病的研究在我国尚未得到足够重视[4]。本研究在既往研究[5]的基础上初步分析住院RA患者呼吸系统共病的临床特点及相关危险因素，为RA共病的研究提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年4月在中国人民解放军白求恩国际和平医院风湿免疫科就诊的住院RA患者151例。其中男23例，女128例；

年龄16～80岁，平均（53.39±12.53）岁；病程2～15年，中位数108个月。根据病历首页出院诊断，以《国际疾病分类》第10版（ICD-10）标准编码为准，将151例RA患者按是否患有慢性呼吸系统疾病，分为RA呼吸系统共病（RC）组及RA无呼吸系统共病（NRC）组。RA-RC组具体分为间质性肺疾病（ILD）组、支气管扩张症（BR）组、慢性支气管炎（CB）组、肺气肿组、慢性阻塞性肺疾病（COPD）组。同时记录所有RA患者的其他非呼吸系统共病。所有患者均符合美国风湿病学会（ACR）1987年RA分类标准[6]；排除急性呼吸系统疾病、妊娠、有严重精神障碍者。

1.2 呼吸系统共病的诊断标准 ILD的诊断符合2013年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会（ATS/ERS）慢性间质性肺疾病的诊断标准[7]。BR的诊断符合2010年英国胸科协会“非囊性纤维化支气管扩张诊治指南”的诊断标准[8]。CB、肺气肿、COPD的诊断参照中华医学会《临床诊疗指南-呼吸病学分册》的诊断标准。其他非呼吸系统共病的诊断均参照相关指南。

2 方 法

2.1 观察指标 根据病历记录患者性别、年龄、体质量、病程、吸烟史、肿胀关节数、压痛关节数、疾病活动度评分（DAS28）等临床资料。

DAS28计算公式为：DAS28 = 0.567×sqrt（TJC） +

0.28×sqrt（SJC） + 0.70×Ln（ESR）+ 0.014×PG，其中，TJC为压痛关节数（0～28），SJC为肿胀关节数（0～28），ESR为红细胞沉降率，PG为患者总体健康评估[根据视觉模拟评分法（VAS）得出，VAS ≤ 10分]。

根据患者实验室检查记录血常规、肌酐、尿酸、白蛋白、血脂、血凝、C-反应蛋白（CRP）、ESR、RF定量、抗CCP抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核抗体（ANA）等结果。全自动血细胞分析仪测定血常规，全自动生化仪检测血清普通生化指标，ACLTOP-700血凝分析仪检测血凝五项，免疫透射比浊法检测CRP，魏氏法检测ESR，免疫比浊法检测RF定量，酶联免疫吸附法检测抗CCP抗体定量，免疫荧光法检测AKA、ANA。

2.2 统计学方法 参照患者病历首页中的出院诊断及ICD-10标准编码，将慢性病的诊断录入Excel表格，导入SPSS 21.0软件；统计慢性呼吸系统共病的构成比和非呼吸系统共病的患病率、种类、数量；患病率比较采用χ2检验。比较RA-RC组和RA-NRC组患者一般临床资料、RA活动度、血液学、生化指标及自身抗体等的差异，计量资料符合正态分布以表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布以中位数±四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（百分比）表示。RA呼吸系统共病的相关危险因素采用二元Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 RA呼吸系统共病构成比 RA-RC组62例，占RA患者的41.06%。其中，间质性肺疾病31例（50.00%）居呼吸系统疾病首位，其次是支气管扩张症11例（17.74%）、慢性支气管炎11例（17.74%）、肺气肿5例（8.06%）和慢性阻塞性肺疾病4例（6.45%）。

3.2 2组一般资料、RA活动度及自身抗体比较 RA-RC组年龄、病程、吸烟率、RF定量均高于RA-NRC组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2组患者在性别、体质量、ESR、CRP、DAS28评分、抗CCP抗体定量水平及ANA、AKA阳性率等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.3 不同组间血常规及部分生化指标比较 与RA-NRC组比较，ILD组白细胞计数、中性粒细胞绝对值、载脂蛋白B水平更高，而淋巴细胞百分比较低，差异有统计学意义（P < 0.05）。BR组淋巴细胞绝对值高于RA-NRC组，载脂蛋白B、部分凝血活酶时间低于RA-NRC组（P < 0.05），尿酸明顯低于RA-NRC组（P < 0.01）。CB组白细胞计数、中性粒细胞绝对值高于RA-NRC组，大型血小板比率低于RA-NRC组，差异有统计学意义（P < 0.05）。与ILD组比较，BR组淋巴细胞绝对值更高，而肌酐、尿酸水平明显低，差异有统计学意义（P < 0.01）。CB组与ILD组各项指标间差异无统计学意义（P > 0.05）。CB组尿酸、部分凝血活酶时间高于BR组，差异有统计学意义

（P < 0.01）。见表2。

3.4 RA不同呼吸系统共病的风险因素分析 Logistic回归分析结果表明，吸烟、年龄是RA呼吸系统共病的危险因素；年龄、吸烟及载脂蛋白是ILD的危险因素；尿酸、部分凝血活酶时间是BR的保护因素，而年龄是BR的危险因素（P < 0.05）；年龄、病程是CB的危险因素。见表3。

3.5 RA其他共病对呼吸系统共病的影响 151例

RA患者有129例存在共存疾病，患病率为85.43%，

涉及共病种类达35种。RA-RC组中60例存在非呼吸系统共病，患病率为96.77%，共病种类23种，共病中位数为3种。其中骨关节炎（38.71%）患病率最高，其他共病依次为高脂血症（37.10%）、心律失常（25.81%）、高血压（24.19%）、脂肪肝（16.13%）、脑血管疾病（12.90%）、2型糖尿病（12.90%）、胆囊结石（11.29%）、甲状腺疾病（11.29%）、颈椎病（8.06%）、骨质疏松（8.06%）、慢性胃炎（8.06%）、冠心病（4.84%）、腰椎间盘突出症（4.84%）、肾功能不全（4.84%）、干燥综合征（4.84%）、恶性肿瘤（4.84%）、脑萎缩（4.84%）、系统性红斑狼疮（3.23%）、高尿酸血症（3.23%）、白内障（3.23%）、病毒性肝炎（1.61%）、帕金森病（1.61%）。

RA-NRC组中69例存在非呼吸系统共病，患病率为77.53%，共病患病率明显低于RA-RC组，差异有统计学意义（P = 0.043）。该组患者非呼吸系统共病中位数为2种，涉及30种慢性疾病。以高脂血症（53.93%）患病率最高，其他共病依次为心律失常（34.83%）、骨关节炎（31.64%）、高血压（22.47%）、慢性胃炎（16.85%）、脂肪肝（14.61%）、冠心病（12.36%）、2型糖尿病（11.24%）、腦血管疾病（8.99%）、甲状腺疾病（7.87%）、腰椎间盘突出症（7.87%）、颈椎病（6.74%）、胆囊结石（5.62%）、骨质疏松（5.62%）、肾功能不全（4.49%）、干燥综合征（4.49%）、股骨头缺血性坏死（4.49%）、系统性红斑狼疮（3.37%）、未分化结缔组织病（3.37%）、高尿酸血症（3.37%）、白内障（3.37%）、子宫肌瘤（3.37%）、病毒性肝炎（2.25%）、恶性肿瘤（1.12%）、强直性脊柱炎（0.7%）、痛风性关节炎（1.12%）、抑郁症（1.12%）、梅毒（1.12%）、脑萎缩（1.12%）、银屑病（1.12%）。2组间不同共病患病率差异均无统计学意义（P > 0.05）。见图1。

4 讨 论

研究表明，RA患者的死亡率高于一般人群，标准化死亡率从1.28到2.98不等[9]。呼吸系统共病已占RA死亡原因的第2位，并且随着共病数量的增加，治疗成本呈指数级增长[1]。在RA的关节外表现中，约30%～40%的患者发生呼吸系统疾病，其中约10%～20%的患者肺部表现先于关节症状出现[3]。本研究显示，RA呼吸系统共病患病率达41.06%，其中以ILD居于首位，与文献报道相符[10-12]。RA-RC组比RA-NRC组患者年龄大、病程长、吸烟率和RF定量水平高，Logistic回归分析显示年龄、吸烟是RA呼吸系统共病的危险因素，与SPARKS等[13]研究结果相似。

目前研究认为，肺可能是自身免疫发生的初始部位，在具有HLA-DRB1等位基因的情况下，吸烟可能启动对瓜氨酸肽的免疫，引起人体抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性率增加，导致RA和RA-ILD的风险增高[14-15]。本研究发现，RA-ILD组白细胞计数、中性粒细胞绝对值、载脂蛋白B、淋巴细胞百分比与RA-RC组比较，差异有统计学意义

（P < 0.05）；Logistic回归分析显示载脂蛋白B升高以及年龄、吸烟是RA-ILD的危险因素。KELLY等[16]认为RF和抗CCP抗体是RA-ILD的预测因

子；YIN等[17]研究则发现RA患者抗CCP抗体阳性与ILD风险增加有关，而RF、ESR、CRP、DAS28

与ILD无明显相关性。本研究未显示抗CCP抗体与RA-ILD的相关性，可能与样本数较少、数据离散度大等有关。

近年国外研究发现，RA支气管扩张的发病率增加了10倍[18-19]。MORI等[20]对早期和长病程RA患者进行HRCT扫描发现支气管扩张占41.3%，是最常见的肺部表现。PERRY等[15]观察到RA-BR患者中抗CCP抗体阳性率显著高于RA患者。本研究通过单因素方差分析发现，RA-BR组患者与其他各组患者比较，淋巴细胞绝对值、载脂蛋白B、肌酐、血尿酸及部分凝血活酶时间差异有统计学意义（P < 0.05）；Logistic回归分析表明，尿酸、部分凝血活酶时间是RA-BR的保护因素，而年龄是其危险因素。

ENGLAND等[21]研究发现，RA呼吸系统疾病最常见的死亡原因是COPD（56%）。其次是ILD（22%）。BIEBER等[22]基于人群横断面研究分析发现，RA与COPD显著相关。本研究中COPD、肺气肿样本量较少，未进行统计分析；但经Logistic回归分析发现，年龄和病程可能是RA共患慢性支气管炎的危险因素。

本研究结果显示，RA-RC组非呼吸系统共病患病率高，共病中位数为3种，以骨关节炎患病率最高；而RA-NRC组非呼吸系统共病患病率低于RA-RC组，共病中位数为2种，并以高脂血症患病率最高。一项纳入34个国家9874例RA患者的多中心研究也提示RA患者共病中位数为2种[23]。

大量证据表明，RA持续的全身性炎症和免疫功能障碍在共病的发展和加速中起关键作用[24]。与一般人群相比RA患者中大多数共病发生的频率高于预期，随着RA患者年龄的增长和生存时间的延长，共病的患病率越来越高[25-27]。多病共存也可能在一定程度上影响RA呼吸系统共病的发生和

发展。

本研究结果初步提示了我国RA患者较高的呼吸系统共病患病率及其相关风险因素，但本探索性研究是一项仅纳入住院RA患者的单中心、小样本、回顾性研究，存在局限性。今后，尚需开展多中心、大样本、前瞻性研究，探明我国RA患者呼吸系统共病对长期预后、生活质量及医疗经济学的影响，同时探索具有中国特色的防治策略和方法。

5 参考文献

[1] RADNER H，YOSHIDA K，SMOLEN JS，et al.Multi-

morbidity and rheumatic conditions-enhancing the concept of comorbidity[J].Nat Rev Rheumatol，

2014，10（4）：252-256.

[2] URISMAN A，JONES KD.Pulmonary pathology in connective tissue disease[J].Semin Respir Crit Care Med，2014，35（2）：201-212.

[3] Pinheiro FA，Souza DC，Sato EI.A study of multiple causes

of death in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，

2015，42（12）：2221-2228.

[4] 李振彬.关注风湿病的“多病共存”研究[J].风湿病与关节炎，2018，7（3）：5-8.

[5] 张旭飞，李振彬，刁玉晓，等.类风湿关节炎共病的临床特点及危险因素分析[J].风湿病与关节炎，2018，7（3）：13-17.

[6] ASSAYAG D，LEE JS，KING TE Jr.Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease：a review[J].Medicina（B Aires），2014，74（2）：158-165.

[7] 吴运瑾，易祥华.美国胸科学会/欧洲呼吸学会（2013）特发性间质性肺炎的国际多学科分类解

读[J].中华病理学杂志，2015，44（3）：158-163.

[8] 马艳良，何权瀛.英国胸科协会非囊性纤维化支气管扩张指南简介[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（11）：812-815.

[9] VAN ONNA M，BOONEN A.The challenging interplay between rheumatoid arthritis，ageing and comorbidities[J].

BMC Musculoskeletal Disorders，2016，17（1）：184.

[10] WALLACE B，VUMMIDI D，KHANNA D.Management of connective tissue diseases associated interstitial lung disease：a review of the published literature[J].Curr Opin Rheumatol，2016，28（3）：236-245.

[11] ALUNNO A，GERLI R，GIACOMELLI R，et al.Clinical，

Epidemiological，and Histopathological Features of Respiratory Involvement in Rheumatoid Arthritis[J].BioMed Res Int，2017（3）：1-8.

[12] 趙颖，李菁，吴庆军，等.类风湿关节炎相关肺间质病变的危险因素、临床和影像学特点[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2012，6（3）：198-203.

[13] SPARKS JA，CHANG SC，LIAO KP，et al.Rheumatoid arthritis and mortality among women during 36 years of prospective follow-up：results from the nurseshealth study[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2015，68（6）：753-762.

[14] JANI M，Hirani N，Matteson EL，et al.The safety of biologic therapies in RA-associated interstitial lung disease[J].Nat Rev Rheumatol，2014，10（5）：284-294.

[15] PERRY E，KELLY C，EGGLETON P，et al.The lung in ACPA-positive rheumatoid arthritis：an initiating site of injury？[J].Rheumatology（oxford），2014，53（11）：1940-1950.

[16] KELLY CA，SARAVANAN V，NISAR M，et al.Rheumatoid

arthritis-related interstitial lung disease：associations，

prognostic factors and physiological and radiological characteristics-alarge multicentre UK study[J].Rheumatology，2014，53（9）：1676-1682.

[17] YIN Y，LIANG D，ZHAO L，et al.Anti-cyclic citrullinated peptide antibody is associated with interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis[J].PLoS One，2014，9（4）：e92449.

[18] MORI S，KOGA Y，SUGIMOTO M.Different risk factors between interstitial lung disease and airway disease in rheumatoid arthritis[J].Respir Med，2012，106（11）：1591-1599.

[19] Kitas G.The changing face of systemic rheumatoid arthritis：IP70.Cardiac Disease in Rheumatoid Arthritis：The Latest[J].Rheumatology，2011，50（Suppl 3）：iii17.

[20] MORI S，CHO I，KOGA Y，et al.Comparison of pulmonary

abnormalities on high-resolution computed tomography in patients with early versus longstanding rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2008，35（8）：1513-1521.

[21] ENGLAND BR，SAYLES H，MICHAUD K，et al.Cause-Specific mortality in male US veterans with rheumatoid

arthritis[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2016，68（1）：36-45.

[22] BIEBER V，COHEN AD，FREUD T，et al.Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease：a cross-sectional

analysis[J].Immunol Res，2013，56（2-3）：261-266.

[23] GR?N KL，ORNBJERG LM，HETLAND ML，et al.The association of fatigue，comorbidity burden，disease activity，disability and gross domestic product in patients with rheumatoid arthritis.Results from 34 countries participating in the Quest-RA program[J].Clin Exp Rheumatol，2014，32（6）：869-877.

[24] GABRIEL SE.Why do people with rheumatoid arthritis still die prematurely？[J].Ann Rheum Dis，2008，67（Suppl 3）：iii30-iii34.

[25] DOUGADOS M，SOUBRIER M，ANTUNEZ A，et al.

Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring：results of an international，cross-sectional study（COMORA）[J].Ann Rheum Dis，2014，73（1）：62-68.

[26] GABRIEL SE，MICHAUD K.Epidemiological studies in incidence，prevalence，mortality，and comorbidity of the rheumatic diseases[J].Arthritis Res Ther，2009，11（3）：229.

[27] MICHAUD K，WOLFE F.Comorbidities in rheumatoid arthritis[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2007，21（5）：885-906.

收稿日期：2018-02-28；修回日期：2018-03-30