连续性肾脏替代治疗的过去、现在与未来

马帅 丁峰

摘 要 1977年Kramer开展了全球首例连续性动脉-静脉血液滤过，标志着连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）就此问世。CRRT起步阶段沿用了很多维持性血液透析领域的技术、设备，影响治疗效果。随着CRRT技术不断发展，现已生产出专为危重症患者设计的CRRT平台，在危重症患者中的使用率大幅提高，成为急性肾损伤患者的主要治疗手段之一。近年来，重症医学不断发展，“肾脏替代”不再是CRRT的唯一治疗目的，不局限于肾脏的多器官支持治疗技术发展迅速。CRRT技术虽已在全球范围内得到广泛应用，但其仍存在一些挑战和不确定性，如何解决这些问题是CRRT领域今后的主要研究方向。

关键词 血液净化 连续性肾脏替代治疗 急性肾损伤 脓毒症

中图分类号：R692.5； R459.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）09-0003-03

Continuous renal replacement therapy： past， present and future*

MA Shuai， DING Feng**

（Division of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT In 1977， Peter Kramer launched the worlds first continuous arterial-venous hemofiltration， marking the birth of continuous renal replacement therapy （CRRT）. In the initial stage of CRRT， a lot of technologies and equipment for maintenance dialysis were used， which affected the therapeutic effect. With the continuous development of CRRT technology， CRRT platforms specially designed for critically ill patients have been produced. The use of CRRT in critically ill patients has been greatly increased and become one of the main treatments for patients with acute kidney injury. In recent years， critical care medicine has progressed and “renal replacement” is no longer the sole purpose of treatments since the concept of multiple organ support therapy is proposed. There still exist a number of challenges and uncertainties though CRRT has been widely used worldwide. How to solve these problems is still the main research direction in the future.

KEy WORDS blood purification； continuous renal replacement therapy； acute kidney injury； sepsis

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy， CRRT）最初是作为不能耐受常规血液透析的血流动力学不稳定的急性肾衰竭患者的替代治疗方案而研发的[1-2]。CRRT起步阶段沿用了很多维持性血液透析领域的技术、设备，影响治疗效果。随着CRRT技术不断发展，现已生产出专为危重症患者设计的CRRT平台，在危重症患者中的使用率大幅提高，成为急性肾损伤患者的一线治疗手段之一，同时涵盖至不局限于肾脏的多器官支持治疗领域[3]。CRRT技术虽在全球范围内得到广泛应用，但其仍存在一些重大挑战和不确定性[4]，包括治疗剂量、治疗开始和终止时机、精准的液体管理、抗凝方案等。在CRRT问世40周年之际，本文回顾CRRT的发展历程、探讨现阶段CRRT的局限性和未来CRRT的发展趋势。

1 连续性动脉-静脉血液滤过（continuous arteriovenous hemofiltration， CAVH）时代

1977年Kramer开展了全球首例CAVH，用于治疗急性肾衰竭患者[5]。他将滤器连接在患者的股动脉和股静脉间，利用动、静脉间的压力差使血液以100 ml/min的速率流过滤器，产生的滤液被电解质溶液替换。当时主要使用间歇性血液透析治疗急性肾衰竭患者，由于患者的血流动力学不稳定，死亡率非常高。CAVH可连续、缓慢进行，对患者血流动力学的影响较小。

CAVH在液体控制方面表现良好，但其不能充分清除尿素，特别是对有高分解代谢的危重症患者[6]。为此，1984年Geronemus等[7]引入了连续性动脉-静脉血液透析（continuous arterio-venous hemodialysis， CAVHD）的概念，通过弥散机制提高尿素的清除率。此外，1985年Ronco等[8]开展了连续性动脉-静脉血液透析滤过（continuous arterio-venous hemodiafiltration， CAVHDF），通过对流和弥散机制相结合提高大、小分子溶质的清除率。這一时期医师们也认识到了精确的液体平衡控制的重要意义。医师们最初通过将滤液袋放置在不同的高度以改变其对滤器产生的负压力，由此实现了对超滤量的手动控制。同样，置换液的输送最初也是手动调节的。以后随着称重传感器、电子夹等的应用，逐步产生了电脑控制的早期自动液体平衡系统，后者可通过感知重量变化调节跨膜压，从而实现液体平衡的精准化控制[9]。

2 连续性静脉-静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration， CVVH）问世

动脉-静脉回路的主要缺点包括：①需在动脉穿刺置管，这势必带来一定的风险；②整个体外循环依赖于动脉压力，一旦患者出现低血压，体外循环的血流量将随即减少，而没有足够的体外循环血流量，往往会导致治疗间断、治疗效果下降，甚至治疗失败。考虑到上述风险，伴随着双腔静脉导管和蠕动泵的应用，更有效的CVVH、连续性静脉-静脉血液透析（continuous venovenous hemodialysis， CVVHD）和连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration， CVVHDF）逐步替代了CAVH、CAVHD和CAVHDF[10]。这些改变提高了危重症患者体外循环治疗的安全性和治疗效果，医师们开始使用更高的血流量（>150 ml/min）和有更大膜面积的滤器（>1.0 m2），从而达到了更好地控制患者的高分解代谢状态和其他严重的病理生理紊乱的目的[11]。

最初，静脉-静脉回路利用当时已有的技术（主要借鉴维持性血液透析技术），通过将多种模块如血泵、超滤泵、抗凝装置、液体回输泵和压力报警装置等不断叠加、组合，组成了被戏称为呈“圣诞树现象”的治疗系统[3，12]。不过，尽管这类系统具备了多项功能，但因各模塊相互独立、并未予以集成，故可能产生错误放大，有提高严重治疗并发症发生的风险。鉴于临床上存在对能集成多种模块、使用更加安全和便捷的设备的迫切需求，专业化的CRRT平台应运而生。

3 专业化CRRT平台

PRISMA是全球首个专为危重症患者紧急肾脏替代治疗所设计的专业化CRRT平台[6，11]。这个平台包含标准化的循环管路及滤器、4个嵌入式泵头和3个独立的重量监测系统，具备自动预充功能，由集成电路控制，安全性和可操作性大大提高，几乎可实现当时各种CRRT模式。

此后，随着大量临床研究的开展，为了满足治疗剂量、治疗模式和治疗安全性的需求，第三代CRRT平台不断涌现[6，11，13-14]。这些平台允许的最大血流量可达450 ml/min，最大透析液、置换液流量可达8 ～ 10 L/h，最大流出液流量可达20 ～ 25 L/h。血泵的精确度大大提高，血流量的控制误差<2%。此外，这些平台还具备完善的安全监测系统和液体平衡控制系统，每日液体平衡误差<0.3%，且系统会每小时更新1次处方超滤量和实际超滤量，不断修正，减少超滤误差。同时，用户界面的出现也进一步简化了操作，治疗安全性提高。

4 广义的CRRT——多脏器支持治疗（multiorgan support therapy， MOST）

随着重症医学的不断发展，“肾脏替代”已不再是唯一治疗目的，而是转向利用体外循环技术，通过多种治疗途径、多种治疗模式相结合的方法达到不同的治疗目的，实现MOST。1980年Paganini首次提出缓慢连续性超滤（slow continuous ultrafiltration， SCUF）的概念，期望在不使用透析液、置换液的前提下以对流机制清除溶质和水分[15]。不过，由于SCUF对溶质清除不理想，这一技术并未随即得到广泛应用。但随着对容量负荷研究的不断深入，现今SCUF已主要用于难治性心力衰竭、肺水肿等高容量负荷状态患者的治疗[16]。肝脏功能支持方面，目前主要应用血浆置换、血液透析、血液滤过、血液灌流等血液净化技术，采用单独或联合治疗模式清除各类毒素、纠正代谢紊乱、补充必需的有益物质[17]。随着白蛋白透析液概念的提出，连续性白蛋白净化系统（continuous albumin purification system）、分子吸附再循环系统（molecular adsorbents recirculating system）和普罗米修斯系统（Prometheus system）等非生物型人工肝脏在临床上也已用于肝衰竭患者的救治[17-19]。此外，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation）、体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal）等体外生命支持技术不断成熟，为危重症患者的救治提供了更多的选择[20-21]。

严重感染是危重症患者的常见问题，现重症监护室患者的脓毒症死亡率仍很高。脓毒症患者的体内会释放大量细胞因子和炎症介质，导致机体免疫功能紊乱、失衡。随着细胞因子峰浓度假说、阈值免疫调节假说、炎症因子流通假说和细胞因子动力学假说的提出，通过血液净化清除细胞因子和炎症介质已开始在脓毒症治疗中发挥重要作用[22-25]。目前，用于脓毒症治疗的血液净化方法主要有高容量血液滤过（high-volume hemofiltration， HVHF）、多黏菌素B血液吸附、配对血浆滤过吸附（coupled plasma filtration and adsorption， CPFA）、高截流量血液滤过（high-cutoff hemofiltration， HCOHF）等。HVHF通过提高置换液流速、增加血液与置换液的交换来提高细胞因子和炎症介质的清除率[26]。近年来，可吸附内毒素的多黏菌素B血液吸附技术对脓毒症患者的治疗作用也得到了越来越多的关注[27]。CPFA系先将血浆与吸附剂接触，待细胞因子和炎症介质被吸附后再将血浆与血细胞混合，接着通过第二个血液滤器来清除过量的液体和水溶性毒素[28]。HCOHF则通过提高滤过膜孔径来提高炎症介质的清除率[29]。

5 CRRT的现况与未来

通过不断发展与改进，最新一代的CRRT平台已能保证治疗的安全性和可靠性，CRRT已成为世界各国绝大多数标准化重症监护室中危重症患者的主要治疗方法。不过，标准化的治疗质量评估，如治疗剂量、治疗开始和终止时机、精准的液体管理、抗凝方案等，仍待得到更多临床证据的支持。“急性透析质量倡议”（Acute Disease Quality Initiative）工作组提出了“精准化CRRT”（precision CRRT）的概念[30-31]，强调CRRT的个体化治疗，根据患者的临床状况及时调整治疗方案。精准化的 CRRT治疗需对治疗参数、患者的生理信息进行实时分析，工作量很大。因此，研发CRRT平台的实时数据采集和自动化生理信息反馈系统非常重要。

6 結语

CRRT已广泛用于危重症患者的治疗。从动脉-静脉回路到静脉-静脉回路，从简单的设备模块拼凑到具备专业功能的集成平台，从单一治疗模式到现阶段的新型、复杂治疗模式，从单纯的肾脏功能替代到多脏器支持治疗，CRRT技术不断得到发展。但其局限性仍不容忽视，解决这些问题，CRRT将更安全、更有效。

参考文献

[1] Kramer P， Schrader J， Bohnsack W， et al. Continuous arteriovenous haemofiltration. A new kidney replacement therapy [J]. Proc Eur Dial Transplant Assoc， 1981， 18： 743-749.

[2] Ronco C， Brendolan A， Bragantini L， et al. Arteriovenous hemodiafiltration associated with continuous arteriovenous hemofiltration： a combined therapy for acute renal failure in the hypercatabolic patient [J]. Blood Purif， 1987， 5（1）： 33-40.

[3] Ricci Z， Bonello M， Salvatori G， et al. Continuous renal replacement technology： from adaptive technology and early dedicated machines towards flexible multipurpose machine platforms [J]. Blood Purif， 2004， 22（3）： 269-276.

[4] Mehta RL. Challenges and pitfalls when implementing renal replacement therapy in the ICU [J/OL]. Crit Care， 2015， 19（Suppl 3）： S9 [2018-02-11]. doi： 10.1186/cc14727.

[5] Kramer P， B？hler J， Kehr A， et al. Intensive care potential of continuous arteriovenous hemofiltration [J]. Trans Am Soc Artif Intern Organs， 1982， 28： 28-32.

[6] Cruz D， Bobek I， Lentini P， et al. Machines for continuous renal replacement therapy [J]. Semin Dial， 2009， 22（2）： 123-132.

[7] Geronemus R， Schneider N. Continuous arteriovenous hemodialysis： a new modality for treatment of acute renal failure [J]. Trans Am Soc Artif Intern Organs， 1984， 30： 610-613.

[8] Ronco C. Arterio-venous hemodiafiltration （A-V HDF）： a possible way to increase urea removal during C.A.V.H. [J]. Int J Artif Organs， 1985， 8（1）： 61-62.

[9] Ronco C， Fabris A， Feriani M， et al. Technical and clinical evaluation of a new system for ultrafiltration control during hemodialysis [J]. ASAIO Trans， 1988， 34（3）： 613-616.

[10] Ronco C， Bellomo R. Continuous renal replacement therapy：evolution in technology and current nomenclature [J]. Kidney Int， 1998， 53（Suppl 66）： S160-S164.

[11] Ronco C. Continuous renal replacement therapy： forty-year anniversary [J]. Int J Artif Organs， 2017， 40（6）： 257-264.

[12] Ricci Z， Bonello M， Salvatori G， et al. Continuous renal replacement technology： from adaptive devices to flexible multipurpose machines [J]. Crit Care Resusc， 2004， 6（3）： 180-187.

[13] Ricci Z， Salvatori G， Bonello M， et al. A new machine for continuous renal replacement therapy： from development to clinical testing [J]. Expert Rev Med Devices， 2005， 2（1）： 47-55.

[14] Ronco C， Ricci Z， Bellomo R， et al. Management of fluid balance in CRRT： a technical approach [J]. Int J Artif Organs， 2005， 28（8）： 765-776.

[15] Paganini EP， OHara P， Nakamoto S. Slow continuous ultrafiltration in hemodialysis resistant oliguric acute renal failure patients [J]. Trans Am Soc Artif Intern Organs， 1984， 30： 173-178.

[16] Costanzo MR. Ultrafiltration in the management of heart failure [J]. Curr Opin Crit Care， 2008， 14（5）： 524-530.

[17] Pless G. Artificial and bioartificial liver support [J]. Organogenesis， 2007， 3（1）： 20-24.

[18] Evenepoel P， Laleman W， Wilmer A， et al. Detoxifying capacity and kinetics of Prometheus？ — a new extracorporeal system for the treatment of liver failure [J]. Blood Purif， 2005， 23（5）： 349-358.

[19] Ba？ares R， Nevens F， Larsen FS， et al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure： the RELIEF trial [J]. Hepatology. 2013， 57（3）： 1153-1162.

[20] Agerstrand CL， Bacchetta MD， Brodie D. ECMO for adult respiratory failure： current use and evolving applications [J]. ASAIO J， 2014， 60（3）： 255-262.

[21] Abrams D， Brodie D， Combes A. What is new in extracorporeal membrane oxygenation for ARDS in adults？[J]. Intensive Care Med， 2013， 39（11）： 2028-2030.

[22] Ronco C， Tetta C， Mariano F， et al. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis： the peak concentration hypothesis [J]. Artif Organs， 2003， 27（9）： 792-801.

[23] Honoré PM， Matson JR. Extracorporeal removal for sepsis： acting at the tissue level — the beginning of a new era for this treatment modality in septic shock [J]. Crit Care Med， 2004， 32（3）： 896-897.

[24] Di Carlo JV， Alexander SR. Hemofiltration for cytokinedriven illnesses： the mediator delivery hypothesis [J]. Int J Artif Organs， 2005， 28（8）： 777-786.

[25] Namas RA， Namas R， Lagoa C， et al. Hemoadsorption reprograms inflammation in experimental gram-negative septic peritonitis： insights from in vivo and in silico studies[J]. Mol Med， 2012， 18： 1366-1374.

[26] Clark E， Molnar AO， Joannes-Boyau O， et al. High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury： a systematic review and meta-analysis [J/OL]. Crit Care， 2014， 18（1）： R7[2018-02-11]. doi： 10.1186/cc13184.

[27] Cruz DN， Antonelli M， Fumagalli R， et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock： the EUPHAS randomized controlled trial [J]. JAMA， 2009， 301（23）： 2445-2452.

[28] Abdul Cader R， Abdul Gafor H， Mohd R， et al. Coupled plasma filtration and adsorption （CPFA）： a single center experience [J]. Nephrourol Mon， 2013， 5（4）： 891-896.

[29] Haase M， Bellomo R， Morgera S， et al. High cut-off point membranes in septic acute renal failure： a systematic review[J]. Int J Artif Organs， 2007， 30（12）： 1031-1041.

[30] Kellum JA， Ronco C. The 17th Acute Disease Quality Initiative International Consensus Conference： introducing precision continuous renal replacement therapy [J]. Blood Purif， 2016， 42（3）： 221-223.

[31] Bagshaw SM， Chakravarthi MR， Ricci Z， et al. Precision continuous renal replacement therapy and solute control [J]. Blood Purif， 2016， 42（3）： 238-247.