精确放疗联合替莫唑胺化疗脑胶质瘤术后残留病灶近期效果观察

2018-05-31段军伟唐晓平

解放军医药杂志 2018年5期

段军伟，唐晓平，张涛，赵龙，彭华，段劼

脑胶质瘤全称神经胶质瘤，起源于神经上皮组织，约占所有颅内肿瘤的45%，初发时期无明显症状，容易被患者忽视，随着肿瘤增大，压迫颅内其他组织，表现为颅内压增高及脑组织受压的临床症状及体征，自出现症状至就诊时间为数周、数月，部分患者长达数年[1-2]。根据WHO制定，胶质瘤分为I～IV级，III～IV级为恶性胶质瘤，约占胶质瘤的77.5%[3]；因恶性脑胶质瘤呈浸润性增长，手术难以完全切除，具有较高的复发率，预后差，5年生存率<10%[4]。目前临床主要采用调强放疗(IMRT)，在每次照射剂量上存在一定差异，以保证肿瘤与正常组织之间形成梯度，在后期放疗中对正常组织产生一定的保护性，预防肿瘤的复发。虽然术后联合放疗可降低脑胶质瘤复发率，但部分高度恶性脑胶质瘤预后仍较差[5]。本研究采用放疗联合替莫唑胺联合治疗恶性脑胶质瘤。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2011年3月—2014年2月川北医学院附属医院神经外科收治的行手术切除的脑胶质瘤120例，据术后是否使用替莫唑胺分为联合组67例与放疗组53例。纳入标准：①手术病理确诊恶性脑胶质瘤(III～IV级)；②手术方案为肿瘤全切或部分切除；③入组前未接受其他放疗或化疗；④全身功能状态评分(ECOG)0～3分；血常规：白细胞≥4.0×109/L，中性粒细胞≥2.0×109/L，血红蛋白≥100 g/L，血小板计数≥100×109/L。排除标准：①复发胶质瘤；②仅行病灶活检术者；③临床资料不完整者；④预期生存期<6个月。放疗组男30例，女23例；年龄45～78(61.4±7.3)岁；肿瘤位置：额叶22例，颞叶14例，顶叶7例，枕叶6例，其他4例；肿瘤体积4.2～8.7(6.3±1.4)cm3；卡氏行为状态(KPS)评分[6]44～85(68.7±6.4)分；术式：神经导航术32例，传统大骨瓣开颅术17例，显微镜下切除术4例；切除范围：全切37例，次切16例；术后等待放疗时间25～127(36.4±7.3)d。联合组男39例，女28例；年龄42～75(63.5±8.4)岁；肿瘤位置：额叶28例，颞叶17例，顶叶10例，枕叶7例，其他5例；肿瘤体积4.5～8.2 cm(6.5±1.2)cm3；KPS评分41～83(70.5±6.8)分；术式：神经导航术38例，传统大骨瓣开颅术22例，显微镜下切除术7例；切除范围：全切45例，次切22例；术后等待放疗时间20～131(34.7±6.8)d；术后等待放疗时间23～129(37.2±7.5)d。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法两组均给予同期推量调强放疗：①面罩制作:仰卧位，双手置于躯干两侧，将热塑面膜放于60℃～70 ℃的水箱软化，沥干后固定其头部，待冷却后即制成个体化面膜。②扫描:患者继续保持原有体位，采用64排CT(西门子Biograph64)增强扫描，扫描范围从头顶至下颌下缘，层厚设置、水平间距均设置4 mm，并将成像传至Philips Pinnacle治疗计划系统进行CT三维图像重建，根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50号和62号文件标准定义并勾画靶区及危险器官。③放射剂量选择：临床靶体积(CTV)包括肿瘤靶体积(GTV)外放2.0～2.5 cm及肿瘤旁水肿区；计划靶体积(PTV)为GTV、CTV各外放0.5 cm。高危CTV1表示GTV或(和)术腔外放1.0 cm；低危CTV2表示GTV或(和)术腔外放2.0～3.0 cm；GTV、CTV1、CTV2均表示外扩3 cm分别定义为PGTV、PTV1、PTV2，依据最大幅度降低重要组织和器官的放射剂量，取最适宜放疗方案，分割剂量为GTV-P，每次2.0～2.2 Gy，1次/d，每周5次，总剂量60 Gy/30～33次。4周为1个疗程，共治疗1个疗程。

联合组放疗同期加替莫唑胺辅助化疗：放疗第1 d开始给予替莫唑胺(芬兰，Schering-Plough Europe，注册证号：H20120419)75 mg/(m2·d)，空腹口服至放疗结束；并于放疗结束后第4周开始进行4～6周辅助化疗，替莫唑胺150 mg/(m2·d)，连续口服5 d后暂停23 d，每28 d为1个周期；后续治疗根据患者耐受情况，如中性粒细胞数≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，则下周期剂量酌情调整剂量至200 mg/(m2·d)。最少治疗2个周期，最多6个周期。两组治疗期间根据病情给予地塞米松或甘露醇脱水降颅压，口服抗癫痫药物预防癫痫发作。治疗期间每周监测血常规，每2周复查肝肾功能。

1.3观察指标及方法治疗期间，每月复诊1次进行神经学、临床评价，每周行血常规检查，于放化疗开始的第3周复查肝肾功能，根据治疗药物的毒性反应调整用药，总体生存率自放疗开始时计算。疗程结束后以电话、门诊随访结合方式为期3年的随访。治疗前后采用简明SF-36生活质量量表[7]评估生活质量，包括生理功能(PF)、总体健康(TH)、躯体疼痛(BP)、生理职能(RP)、精神健康(MH)、活力(VT)、情感职能(RE)及社会功能(SF)8个维度，本研究着重评价PF、RP、RE、SF 4个维度。

1.4疗效评价在所有疗程结束后持续1～3个月观察肿瘤缓解情况，以第3个月检查结果为准；近期疗效评价参照WHO制定的标准，完全缓解(CR)：影像学检查显示肿瘤病灶消失，持续1个月以上复查均未出现新病灶；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%，持续1个月以上复查均未出现新病灶；稳定(SD)：肿瘤体积缩小<50%或增大<25%；病变进展(PD)：肿瘤增大>25%或出现新的病灶。总共有效率(RR)=(CR+PR)/病例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/病例数×100%。

2 结果

2.1两组近期疗效比较联合组RR、DCR均显著高于放疗组(P<0.05)。见表1。

2.2两组不良反应比较治疗期间两组均出现不同程度的不良反应，粒细胞缺乏、贫血、骨髓抑制及胃肠道反应等不良反应发生率，比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3两组生活质量比较两组PF、RP、RE、SF评分均明显高于治疗前，且联合组RP、RE及总分均显著高于放疗组(P<0.05)。见表3。

2.4两组远期疗效比较联合组中位无复发生存时间29.2(13.4，35.1)个月，放疗组19.7(6.7，34.8)个月；联合组中位生存时间24(13.6，35.8)个月，放疗组17(8.5，35.5)个月；联合组第1、2年生存率均显著高于放疗组(P<0.05)；两组半年生存率、3年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表1 两组脑胶质瘤近期疗效比较

注：联合组采用放疗同期加替莫唑胺辅助化疗，与放疗组比较，aP<0.05

表2 两组脑胶质瘤不良反应比较

注：联合组采用放疗同期加替莫唑胺辅助化疗

表3 两组脑胶质瘤治疗前后生活质量比较分)

注：联合组采用同期放疗加替莫唑胺辅助化疗;与治疗前比较，aP<0.05；与放疗组比较，cP<0.05

表4 两组脑胶质瘤生存率比较[例(%)]

注：联合组采用放疗同期加替莫唑胺辅助化疗，与放疗组比较，aP<0.05

3 讨论

恶性脑胶质瘤主要表现为头痛、认知改变、癫痫、进行性偏瘫等；其恶性程度高、疗效差。目前临床以手术治疗为主，但因该肿瘤呈浸润性生长，手术难以完全清除；且具有原位复发的特点，90%的肿瘤在原发病灶2 cm内复发，因此术后辅以放、化疗，可抑制残留肿瘤细胞生长，降低复发率，延长患者其生存时间[8]。放疗虽可有效杀灭肿瘤细胞，但可损伤正常脑组织，需要在达到治疗目的同时减少正常脑组织接受量[9]。本研究采用2MRT放疗方案，每次对不同靶区给予不同剂量，在肿瘤区及肿瘤周围组织形成剂量梯度；从而缩短总治疗时间，提高等效生物剂量，减少了正常脑组织接受量[10]。

替莫唑胺是一种新型第二代咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，组织分布性良好，能透过血脑屏障，直接作用在中枢神经系统肿瘤，是临床用于脑胶质瘤治疗的主要化疗药物[11]。替莫唑胺具有如下优点：①其脑脊液浓度/血浆药液浓度比例30%～40%，且肿瘤组织中的浓度显著高于正常脑组织；②无需经肝脏代谢，对器官损伤较小；③作用于肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区，在肿瘤细胞分类的各个时期均可发挥药效，具有广谱抗肿瘤活性。王小虎等[12]对国内外896例临床对照试验进行荟萃分析后认为，放疗联合替莫唑胺可显著提高恶性脑胶质瘤患者18、24个月总生存率，并且改善6、12、18、24个月内的无进展生存期，但是对远期疗效并无明显改善。相关文献报道，采用该治疗方式的恶性脑胶质瘤患者3年生存率为4.87%～30%，可显著改善近远期治疗效果[13-14]。本研究采用放疗联合替莫唑胺同步化疗，联合组1、2年生存率高于放疗组，疗程结束后2～3个月进行复查，显示患者总有效率RR、DCR均显著高于放疗组，与牛瑞芳等[15]研究结果一致。两组均出现不同程度的骨髓抑制、粒细胞减少、贫血等不良反应，但组间比较差异无统计学意义，且多集中在1～2级，无严重不良反应出现；患者均顺利完成治疗，改善临床症状，提高生活质量。

总之，调强放疗联合替莫唑胺同步化疗治疗脑胶质瘤术后残留病灶，近期疗效较好，且未增加不良反应，有效改善患者生活质量。但本研究样本量小，仍需多中心、大样本研究，并分析远期疗效。

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