N-[4′-(4″-羟基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金刚烷甲酰肼的合成

刘 丹， 吴 奎， 李杨红， 闫智慧

(沈阳化工大学 制药与生物工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

含酰肼结构单元的化合物——N-酰肼化合物在1850年首次被报道[1]，该类化合物是一类被广泛应用的氮杂原子化合物，并用作许多重要有机分子的合成前体或中间体[2].酰肼骨架不仅是重要的合成单元，而且其作为潜在治疗药物也蕴藏着巨大潜力；酰肼化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗疟疾、杀虫、杀菌等广泛的生物及生理活性[3].梁峰等[4]在基于HIV-1整合酶结构上进行设计，考虑到电子效应和空间效应，采用不同取代的芳香羧酸等为起始原料，经过酰氯化、酯化、肼解等反应，合成N,N-二芳香酰肼类似物.酰肼衍生物主要包括单酰肼和双酰肼类衍生物，该类化合物基本分子骨架如图1所示.

图1 酰肼的结构Fig.1 The structure of hydrazine

目前临床上使用的抗流感药金刚烷胺属于M2 离子通道抑制剂，只对抗A 型流感病毒有效，而对B 型无效[5-6].该药物对神经系统毒副作用大、易产生耐药性[7].为了能得到疗效优于金刚烷胺、且毒副作用小的化合物，本文以金刚烷甲酸为原料，对金刚烷甲酸的羧基进行结构修饰，在分子中引入肼基，得到一个未见文献报道的金刚烷二酰肼化合物，即N-[4′-(4″-羟基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金刚烷甲酰肼，目标化合物(5)的合成路线如下：

1 实验部分

1.1 分析仪器及实验试剂

1.1.1 分析仪器

紫外分析仪：ZF-Ⅰ型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂；分析天平：沈阳杰龙有限公司；质谱：Thermo-Finnigan LCQ 质谱仪测定.

1.1.2 实验试剂

实验试剂级别及来源如表1所示.

表1 实验试剂Table 1 The reagents used in the experiments

注：试剂均为分析纯.

1.2 合 成

1.2.1 金刚烷甲酰肼(3)的制备

参考文献[8]、[9]的方法，金刚烷甲酸与甲醇在浓硫酸催化下，通过酯化反应得到金刚烷甲酸酯，白色晶体，收率84.69 %，mp 38～39 ℃.金刚烷甲酸酯与质量分数为80 %的水合肼在无水乙醇溶液中回流反应，反应结束后，冷却，静置一段时间，边搅拌边加水，析出白色沉淀，抽滤，洗涤，烘干，得金刚烷甲酰肼，白色固体，收率57.79 %，mp 154～157 ℃.

1.2.2 对羟基苯甲酰氯(4)的制备

称取0.32 g(2.33 mmol)对羟基苯甲酸于250 mL三颈瓶中，搅拌.在室温下缓慢滴加 5 mL氯化亚砜.滴加完毕，缓慢升温到回流温度，反应结束，旋蒸出过量的氯化亚砜，得到的对羟基苯甲酰氯直接用于下一步反应.

1.2.3N-[4′-(4″-羟基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金刚烷甲酰肼(5)的制备

参考李德江的方法[10]，称取0.19 g(0.98 mmol)金刚烷甲酰肼于250 mL三颈瓶中，加入10 mL二氯甲烷溶解.加入0.20g(1.89 mmol)无水碳酸钠，搅拌.取0.33 g(2.11 mmol)对羟基苯甲酰氯，加入适量二氯甲烷稀释，缓慢滴加到三颈瓶中，逐渐升温至回流温度.反应结束后，加水析出沉淀，过滤，得产物(5)，收率19.83 %，mp 271～273 ℃， ESI-MS(m/z):433.4(M-H)-.

2 结果与讨论

(1) 确立了金刚烷甲酰肼的合成路线，将金刚烷甲酸首先合成甲酯，金刚烷甲酸甲酯再与质量分数为80 %的水合肼为反应物，乙醇为溶剂，在回流温度下反应，金刚烷甲酰肼产率为57.79 %.

(2) 氯化亚砜可广泛用于各种羧酸的酰氯制备，产物除酰氯外，还有SO2和HCl两种气体，操作简便，因此，用氯化亚砜作为制备对羟基苯甲酰氯的氯化剂.

(3) 对羟基苯甲酰氯与金刚烷甲酰肼物质的量之比小于2，主要生成N-对羟基苯甲酰基金刚烷甲酰肼，羟基苯甲酰氯与金刚烷甲酰肼的投料配比为2.2∶1(摩尔比).

(4) 化合物5的ESI-MS谱图如图2所示.

图2 化合物5的ESI-MS谱图Fig.2 The ESI-MS of compound 5

目标产物5结构经ESI-MS确证，化合物5的相对分子质量是434.18，以Thermo-Finnigan LCQ 质谱仪、ESI源在负离子模式下测定，ESI-MS(m/z):433.4(M-H)-，目标化合物结构正确.

3 结 论

以金刚烷甲酸为原料，合成了N-[4′-(4″-羟基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金刚烷甲酰肼，化合物结构经ESI-MS谱图确证结构正确，该化合物为未见文献报道的新化合物.

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