复方甘草软胶囊的处方与工艺研究

李亚新 ，杨庆利 ，陈 虹 ，高 颖

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.武警甘肃总队酒泉市支队，酒泉735000；3.武警后勤学院生药学和药剂学教研室，天津300309；4.武警后勤学院附属医院药材科，天津300162）

哮喘是一种常见病、多发病，与炎症因子和免疫调节密切相关。发病率在世界范围内逐年增加，WHO统计，目前全球有3亿人患有哮喘，已成为严重威胁公众健康和生活质量的主要慢性疾病之一。哮喘患者需要长期和终身用药，因此全球具有庞大的用药需求，但至今缺乏预后效果好的抗哮喘药物。复方甘草软胶囊是在传统名方“当归、贝母、苦参丸”基础上优化的处方。药效学研究显示该处方具有良好的抗哮喘作用。其中甘草具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之功效。软胶囊具有生物利用度高，载药量大，稳定性好，易于掩盖中药味道等特点，故该处方工艺选用软胶囊剂型。本文以正交试验法进行复方甘草软胶囊制备处方的优化,筛选出基质辅料之间的配比,制备出内容物均匀、稳定、流动性好的软胶囊。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

1.1.1 仪器 千分之一级分析天平（ME430，梅特勒-托利多仪器有限公司），EYELA冷冻干燥机（FDU-1200，上海爱朗仪器有限公司），10 mL、25 mL具塞量筒，玻璃棒，滴管，100 mL 烧杯，80、100、120目标准筛网（浙江上虞市五四建材仪器厂），500 mL冻干瓶，研钵，旋转蒸发仪（R-124S29 B-480，瑞士布奇公司），循环水式多用真空泵（SHB-Ⅲ，郑州长城科工贸有限公司），EYELA冷却水循环装置（CCA-1111，上海爱朗仪器有限公司）。

1.1.2 试药 PEG400（聚乙二醇400，生产批号：2015年12月20日，天津市风船化学试剂科技有限公司）,大豆磷脂（生产批号：201601042，上海太伟药业有限公司），蜂蜡（分析纯，生产批号：20150920，天津市福晨化学试剂厂），单硬脂酸甘油酯（20140922，天津市福晨化学试剂），吐温-80(化学纯，生产批号：2010年10月27日，天津市风船化学试剂科技有限公司)，无水乙醇（分析纯，生产批号：20150601，利安隆博华医药化学有限公司），橄榄油为市售欧丽薇兰橄榄油，当归挥发油由中国医学科学院药用植物研究所提供。

1.2 方法

1.2.1 药物干粉的制备 原料药材粉碎经60%的乙醇回流提取得浸膏，提取率为17.9%，取适量浸膏称重，之后倒入冻干瓶中，在旋转蒸发仪上旋蒸。调整水浴锅温度为40℃，旋转蒸发仪转速为35 r/min，旋蒸至冷凝管中液滴不再落下。取下冻干瓶，静置，待其温度降至室温，用封口膜将冻干瓶口密封，于冰箱中冷冻过夜。启动LABCONCO真空冷冻干燥机，待仪器达到平衡后（冻干机的温度降到-46℃，压力降为10～20 pa）将待干燥的浸膏置于冷冻干燥机上。浸膏在真空、低温的条件下干燥24 h。

1.2.2 粉碎粒度的考察 取真空冷冻干燥24 h的药粉3份，每份5 g，用研钵研磨后，分别过80目、100目、120目标准筛网后加入聚乙二醇400适量，考察其混悬体系在48 h内的稳定性。以沉降率F为指标（F=H1/H0）

1.2.3 基质辅料的筛选 软胶囊应选择合适的辅料，使药物能够均匀地混悬在其中，减少其沉降造成的质量不稳定。

1.2.3.1 沉降体积比的测定：将混悬剂装入25 mL具塞量筒中，堵住管口，记录初始高度H0，静置，分别记录 0、1、2、3、4、5 h 持续 48 h 沉降物的高度（H1），计算沉降体积比 F（F=H1/H0），绘制沉降曲线。

本试验的分散介质从常用橄榄油、PEG400中，以沉降体积比为考察指标，对分散介质进行选择。用天平称取冷冻干燥药粉两份，每一份重量为5 g。量取15 mL的橄榄油和PEG400置于两个烧杯中。将两份药粉分别加入两个烧杯，用玻璃棒搅拌均匀，转移至量筒中，记录初始高度及不同时间点的沉降物高度。

1.2.3.2 再分散性的测定：对静置沉淀平衡后的混悬剂进行再分散性R的测定。将装有混悬剂的刻度量筒翻转180°，测定恢复到初制混悬剂状态所需翻转次数。

1.2.3.3 分散介质用量的测定：准确称取混有挥发油的药粉适量，放入1 000 mL烧杯内，分次少量地将聚乙二醇400加到烧杯内，混合均匀。直到混悬液能从液面成45°角的药刀上稳定地流下为止，流动均匀连贯而不呈“小球”状滴下，判断出分散介质的用量的范围。

1.2.4 助悬剂的选择 在制备内容物的混悬液时，通过加入适量助悬剂可以提高分散介质粘度，改善混悬物的均匀度，提高内容物的稳定性。分别以相同处方量的蜂蜡、单硬脂酸甘油酯为助悬剂，加入到处方量的聚乙二醇400中混合，水浴加热至75℃熔融。在熔融混合液中加入处方量的冻干药粉，用玻璃棒搅拌均匀,以沉降体积比F及再分散性R为指标，筛选助悬剂。

1.2.5 润湿剂的选择 分别以相同处方量的大豆卵磷脂、吐温-80为润湿剂，将处方量的聚乙二醇400和蜂蜡混合,水浴加热至75℃熔融，将相同处方量的大豆卵磷脂、吐温-80分别加入其中。于该混合液中加入处方量的冻干药粉，用玻璃棒搅拌均匀，以沉降体积比F及再分散性R为指标，筛选润湿剂。

1.2.6 复方甘草软胶囊处方的优化 根据单因素试验结果，以药粉与聚乙二醇400的用量比(A)、蜂蜡用量（B）、大豆磷脂用量（C）为考察因素，采用正交设计试验L9（34）优化复方甘草软胶囊内容物的最优处方。因素水平表见表1。

表1 L9（34）因素-水平表Tab 1 Levels and factors of L9(34)

1.2.7 验证试验 取处方量聚乙二醇400中加入处方量的蜂蜡，75℃热熔，然后加入处方量的冻干药粉，搅拌均后加入大豆卵磷脂，至全部融化后，冷却至室温后加入挥发油部分，即得。该方法按优选处方的比例，进行3批样品的验证试验。

2 结果

2.1 药物干粉的制备 浸膏在真空、低温的条件下干燥24 h后，收集干燥产品称重，收率为59.3%。2.2 粉碎粒度的考察 按1.2.2项下方法对粉碎粒度进行考察，结果见表2。

表2 粉碎粒度的考察(n=3)Tab 2 Observation on crushing and particle size（n=3）

由表中数据分析可得，药粉过120目标准筛网时，其混悬体系的稳定性最好。

2.3 分散介质的选择结果

2.3.1 沉降体积比的测定 按1.2.3.1项下方法对粉碎粒度进行考察，结果见表3。

表3 两种分散介质对软胶囊内容物流动性的影响Tab 3 Effectsoftwodispersingmediaonthefluidityofsoftcapsules

根据表3数据，两种分散介质中，不同时刻沉降物的高度，计算沉降体积比F（F=H1/H0），绘制沉降曲线。结果见图1。

图1 两种分散介质对软胶囊内容物流动性的影响Fig 1 Effects of two dispersing media on the fluidity of soft capsules

2.3.2 再分散性的测定 按1.2.3.2项下方法进行测定，比较橄榄油和聚乙二醇400的再分散性。结果为橄榄油的R为8，聚乙二醇400的R为5。

2.3.3 分散介质的选择结果 两种分散介质与药粉均能混合均匀，流动性相当。由上述表3得出结论，以橄榄油为分散介质的F最终为9.5/18.5=0.51，以聚乙二醇400为分散介质的F最终为15/18.5=0.81，由上述实验结果可见，聚乙二醇400混悬体系的稳定性优于橄榄油混悬体系，因此选用聚乙二醇400作为软胶囊制剂的分散介质。

2.3.4 分散介质用量的测定 当药粉与聚乙二醇400的用量比在1∶1和1∶1.5之间时，混悬液能从液面成45°角的药刀上稳定地流下为止,流动均匀连贯而不呈“小球”状滴下。显示药粉与聚乙二醇400的用量比在1∶1和1∶1.5之间具有较好的流动性。

2.4 助悬剂选择结果 按1.2.4项下方法对助悬剂进行筛选，结果见表4。

表4 助悬剂的选择Tab 4 Selectionofsuspendingagents

单硬脂酸甘油酯和蜂蜡均具有一定的助悬效果。蜂蜡比单硬脂酸甘油酯的助悬效果好，混合后稳定性高，再分散性好。因此，选用蜂蜡作为助悬剂。2.5 润湿剂的选择 按1.2.5项下方法对润湿剂进行筛选，结果见表5。

表5 润湿剂的选择Tab 5 Selectionofwettingagents

大豆卵磷脂和吐温-80均有一定的润湿效果。大豆卵磷脂比吐温-80的再分散性好,内容物稳定性高，流动性好。因此选用大豆卵磷脂为润湿剂。2.6 正交试验优化处方 按1.2.6项下表1的因素水平表进行正交设计，以不同比例制备的9组混合物，冷却后，分别加入8%的当归挥发油，测定其沉降比F及再分散性R。由直观分析和方差分析可知，影响因素 A＞C＞B，其中 A1＞A2＞A3，B1＞B2＞B3，C3＞C2＞C1，最优结果为 A1B1C3。对再分散性来说，C＞A=B，其中 A3＜A2＜A1，B3＜B1＜B2，C2＜C1＜C3。最优结果为A3B3C2。综合两方面因素，试验的最优方案为A2B2C2。即用量比为 1∶1.25，蜂蜡用量为 2%，大豆卵磷脂用量为0.4%。见表6～8。

表6 L9(34)正交试验结果Tab 6 ResultsoforthogonaltestL9(34)

表7 沉降比方差分析结果Tab 7 Variance analysis of sedimentation ratio

表8 再分散性方差分析结果Tab 8 Variance analysis of redispersibility

2.7 验证试验 结果优选处方制备3批样品内容物的沉降体积比平均值为0.95，RSD为0.11%，再分散次数平均值为9次，RSD为0.13%。试验结果验证该处方配比适宜，重复性较好。

3 讨论

3.1 本试验选用的软胶囊内容物为当归挥发油与冷冻干燥甘草提取物药粉混合物，将挥发油和冷冻干燥药粉与助悬剂、润湿剂混合制成混悬剂，并进一步制成软胶囊，防止挥发油的溢出，提高制剂稳定性，并能掩盖药粉的苦味，解决患者服用困难的问题，提高患者的顺应性。

3.2 在制备混合物的过程中由于需加热，将导致挥发油的损失，同时加入的挥发油量较小，因此采取了后加挥发油的方法。

3.3 对于助悬剂蜂蜡热熔的温度选择上，分别比较了70℃、75℃、80℃，其中70℃热熔时间很长（26 min），且不够完全；80℃虽然热熔时间非常短（5 min），但造成资源浪费。经比较，最终选择75℃（8 min内熔融完全且充分）为最佳热熔温度。

3.4 内容物的加入顺序上，在精确称量的聚乙二醇400中加入处方量的蜂蜡，75℃热熔，然后加入处方量的冻干药粉，搅拌均后加入大豆卵磷脂，至全部融化后，冷却至室温后加入挥发油部分。比较了蜂蜡和大豆卵磷脂的加入顺序。结果显示，先加入大豆卵磷脂，再加入蜂蜡，混合物比较粘稠，流动性不好。

以内容物沉降比和再分散性为指标，通过单因素和正交试验，优选软胶囊内容物的最佳配方，制成的内容物流动性好，稳定性高，具有良好的分散性，达到了处方优化的目的。中药软胶囊的研究尚处在起步阶段，制备中药软胶囊的技术要点和现存问题都还需深入的探讨和总结。随着中药软胶囊的生产技术日益完善，中药软胶囊剂必将有一个广阔的前景。

[1]中国药典[M].北京：人民卫生出版社,2015

[2]夏忠玉,马虹,孙国兵.八正软胶囊制备工艺研究[J].中国药业,2013,22(19)：61

[3]朱孟夏,赵丹丹,王坚,等.复方鸦胆子油软胶囊制备工艺研究[J].中华中医药杂志,2014,29(08)：2654

[4]余翠琴,秦青通,陈方亮.金银花软胶囊的制备工艺及其质量控制研究[J].中草药,2012,43(11)：2197

[5]陈天宇.抗哮喘地龙复方滴丸的研制[D].广东药科大学,2016

[6]尹俊涛,鲁萍,闫丽丽,等.正交试验法优化叶黄素软胶囊制备处方[J].石河子大学学报(自然科学版),2011,29(2)：215

[7]李喜香,张亚会,刘效栓,等.补脑软胶囊制剂处方研究[J].中国中医药信息杂志,2015,22(12)：90

[8]张洪娟,孙妍,刘微.独角莲软胶囊制备工艺的优化[J].中国中医药科技,2016,23(3)：294

[9]王芳,王四旺,姚敏娜,等.菊藤胶囊制备工艺及质量标准研究[J].西北药学杂志,2017,32(4)：416

[10]吴昊,区敬华,蒲荣.通脉软胶囊的制备工艺和含量测定分析[J].当代医学,2012,18(12)：42

[11]程翔燕,杨泽锐,陈勇军,等.一种降脂软胶囊的制备工艺研究[J].时珍国医国药,2017,28(02)：360

[12]王冬雪,金成山,金莉莉,等.林蛙油平贝母软胶囊制剂及质量标准研究[J].延边大学学报(自然科学版),2016,42(1)：91

[13]刘丹,李倩.利巴韦林软胶囊的制备工艺及质量研究[J].黑龙江科技信息,2014，(22)：131