结核性脑膜炎患者脑脊液腺苷脱氨酶水平动态变化及其诊断价值

史君华，范惠先，郜晓飞，张弥兰

（1.登封市人民医院神经内科,登封452470；2.河南省人民医院神经内科，郑州450003）

结核性脑膜炎是由于结核杆菌侵袭脑实质或者脑膜中枢神经系统引起的感染性疾病之一，属于肺外结核病的一种类型[1]。结核性脑膜炎的发病率在我国呈逐年上升趋势，病情急性进展性发作会使大脑存在不可逆的损伤，致死和致残率极高。另外，结核性脑膜炎由于发病部位解剖结构的特殊性，炎症反应不易发现。目前临床上针对结核性脑膜炎的特异性诊断仍存在空白[2]。结核性脑膜炎的诊断金标准就是脑脊液查出或者培养出抗酸杆菌，但是临床漏诊率极高，而细菌培养周期长，对结核性脑膜炎的诊断不利。目前临床上部分学者发现腺苷脱氨酶（ADA）在辅助诊断结核性脑膜炎方面有很大的优势，是值得深入探讨的特异性指标，且随访研究还发现其对治疗预后有提示作用，建议进行多中心的随机对照研究[3]。因此，本研究重点探讨结核性脑膜炎患者脑脊液ADA水平及其动态变化的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年3月-2017年3月于我院就诊的82例疑似脑膜炎患者临床资料，同时排除合并脑梗死、脑出血及脑肿瘤等其他中枢神经系统疾病，排除合并严重肝肾功能障碍的患者。82例患者中男性40例，女性42例，年龄23～60岁，平均（51.5±6.5）岁，病程 3～10 个月，平均（4.5±1.5）个月。本研究获得医院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均进行腰椎穿刺并留取脑脊液，3 000 r/min离心操作15 min留取脑脊液上清液，采用日立全自动生化分析仪（酶显色法）进行脑脊液常规ADA检查，脑脊液结核杆菌培养，脑脊液涂片（抗酸杆菌）及脑脊液肿瘤细胞学检查等。另外，结核性脑膜炎患者在联合抗结核治疗后、4周后、8周后及6个月后需要复查脑脊液ADA水平。同时建立受试者工作曲线（ROC曲线），以灵敏度为纵轴，以1-特异度为横轴，连接各点绘制曲线，然后计算曲线下的面积，面积越大，诊断价值越高。

1.3 统计学分析 采用SPSS18.0统计软件进行数据统计，计数资料比较采用配对χ2检验，不同时期ADA水平的比较采用重复资料方差分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 脑脊液ADA检测的灵敏度及特异性分析 患者脑脊液的ADA检测诊断结核性脑膜炎的敏感度为 56.41%（22/39），特异度为 86.05%（37/43），阳性预测值为78.57%（22/28），阴性预测值为68.51%（37/54），准确度为 71.95%（59/82），假阳性率为13.95%（6/43），假阴性率为 43.60%（17/39），ROC 曲线下面积 0.73（图 1）。

2.2 结核性脑膜炎患者治疗前后ADA水平变化情况 所有患者经抗结核治疗后症状均有明显改善，且与治疗前比较，治疗2周后、4周后、8周后及6个月后，结核性脑膜炎患者的ADA水平均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗后与4周后、8周后患者的ADA水平比较，差异无明显统计学意义（P＞0.05），而治疗6个月后ADA水平显著低于治疗后及4周后、8周后患者的ADA水平，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

图1 脑脊液ADA检测诊断结核性脑膜炎的ROC曲线

3 讨论

表1 结核性脑膜炎患者治疗前后ADA水平变化情况

我国是结核性传染病大国，通过大力倡导疫苗的普及，结核病的传染性一度得到抑制。但近些年来随着结核杆菌的特异性变异，变异疫苗研制不及时，结核病在现代社会有逐年升高的趋势。一方面，结核性脑膜炎伴随结核杆菌的变异；另一方面，可能早期大剂量充足的抗菌药物的应用，使其临床症状已然不典型，与常见的其他中枢神经系统传染性疾病如化脓性脑膜炎及病毒性脑膜炎等较难鉴别[4]。常见的CT和MRI对结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎及病毒性脑膜炎的早期鉴别诊断较困难，除非病情已进展到侵袭的脑组织面积较大时，才略可初步诊断，极大耽误早期治疗的时机[5]。随着脑脊液生化细胞学检查的应用，脑脊液涂片或者脑脊液微生物培养出抗酸杆菌成为诊断结核性脑膜炎的金标准，但是抗酸杆菌的培养需要很高的培养基条件，培养周期很短，需要很多经济上的支持，且检查结果的漏诊率非常高[6]。目前临床上兴起的γ-干扰素释放试验可以较为准确地诊断是否存在结核杆菌的感染[7]，但是γ-干扰素释放试验需要搜集大量的脑脊液才能完成检查，相对而言检查成本和风险较大[8]。

腺苷脱氨酶是嘌呤代谢过程中的核苷酸氨基水解酶，分布在人体的各个器官组织中，尤其以胸腺、脾和其他淋巴组织中的T细胞多见[9]。当结核杆菌感染中枢神经系统后，引起的免疫应答反应以细胞免疫为主，因而ADA在脑脊液的特异性升高应该是其成为诊断结核性脑膜炎的有效指标的理论依据。有报道，在对比其他中枢性神经系统感染性疾病中，ADA在结核性脑膜炎中的含量明显升高，是一项简单快速相对省时省力的化验检查[10]。部分学者还将ADA联合脑脊液检查中的其他常规生化指标如脑脊液蛋白、CRP等进行联合诊断价值分析，尚缺乏特异性[11]。有学者报道，对结核性脑膜炎患者的治疗后随访发现，复查ADA水平呈明显下降，对于结核性脑膜炎的预后有评价意义[12]。

本研究结合我院病例分析ADA的水平在结核性脑膜炎的诊断价值，结果发现患者脑脊液ADA检测的诊断结核性脑膜炎的敏感度为56.41%，特异度为86.05%，数据略低于同类研究报道结果[13]，主要考虑与本研究条件有限，纳入的病例样本较小有关，但是得出的结论中ADA的诊断特异度仍然明显较高，与汪春雷等[14]报道一致。跟踪随访研究发现，与治疗前比较，治疗后、4周后、8周后及6个月后，结核性脑膜炎患者的ADA水平均明显下降，但治疗后与4周后、8周后患者的ADA水平比较，差异无明显统计学意义，而与6个月后患者复查的ADA水平比较，差异有统计学意义，说明ADA在结核性脑膜炎患者的脑脊液水平中存在动态改变，随着病情的控制，ADA水平也在逐渐下降，且在随访治疗6个月后达到稳定水平。也有报道称结核性脑膜炎ADA水平在治疗后6周内有动态改变[15]，因此认为ADA在结核性脑膜炎患者的脑脊液水平的动态演变过程仍然需要更多学者开展大规模的研究，得出适合临床的有效预后依据。

综上所述，ADA水平在结核性脑膜炎和非结核性脑膜炎中表达差异较显著，虽检测的敏感性不强，但特异性相对较高，可以作为目前缺乏有效诊断方法的结核性脑膜炎诊断的重要参考指标。随着结核性脑膜炎的治疗，ADA存在明显的动态演变趋势，对评价结核性脑膜炎的预后具有很高的参考价值。

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