前列腺小细胞癌的诊疗体会

丁运申，卢宪齐，刘子豪，温思萌，权昌益

（天津医科大学第二医院泌尿外科，天津300211）

前列腺小细胞癌（small cell carcinoma of the prostate，SCCP） 是前列腺神经内分泌细胞癌（neuroendocrine prostate cancer，NEPC） 组织学分类的一种，临床罕见，生长速度快，侵袭性强，极容易发生转移，目前诊治尚无统一标准，疗效不确切，预后不佳。本文通过回顾性分析我院2010年1月-2016年12月收治的6例确诊为SCCP患者的临床病理资料，并结合相关文献报道，对其临床特点、病理特征和诊疗方法进行分析，以进一步提高对该疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组6例，年龄65~80岁，平均年龄72.3岁。5例均有不同程度的排尿困难症状，其中2例伴有尿频、尿急，1例伴有便秘。1例主要症状为尿频尿急伴肉眼血尿。血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）2.26～45.67 ng/mL，其中4例高于正常值，2例在正常范围。行直肠指诊检查，3例前列腺Ⅲ°肿大，2例前列腺为 I°肿大，1例右叶外侧可触及硬结，6例前列腺整体触及均韧。5例MRI检查中，2例MRI未见异常，余3例MRI提示前列腺占位，盆腔淋巴结肿大，其中2例MRI怀疑骨转移且全身骨显像提示骨转移。

1.2 诊疗方法 2例术前诊断为前列腺增生，遂行经尿道前列腺电切术（transurethral resection of prostate，TURP）以解决下尿路排尿梗阻症状，其余4例术前怀疑前列腺癌，行经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术（transrectal ultrasound guided prostate biopsy，TUPB），术后病理回报均提示SCCP。

1例择期行腹腔镜下前列腺根治性切除术，其余5例术后未进行前列腺根治性切除术。术后采用顺铂联合依托泊苷（EP）化疗方案：依托泊苷（120 mg/m2，第 1~3天）+顺铂（75 mg/m2，第 1天），21 d为1疗程。内分泌治疗给予比卡鲁胺片50 mg每日1次口服，醋酸戈舍瑞林3.6 mg每月1次皮下注射。2例给予化疗3疗程，1例给予化疗1疗程外加内分泌治疗（因经济原因放弃继续治疗），2例给予化疗3疗程外加盆腔放疗2 Gy×20次，1例给予化疗1疗程外加盆腔放疗2 Gy×15次（放化疗后不能耐受放弃治疗）。化疗过程中3例患者出现不同程度的恶心、呕吐等不适，积极对症治疗，并根据患者实际情况停止化疗或跳过该疗程的化疗。

2 结果

病理结果：镜下可见肿瘤细胞呈片状、巢状分布，常见凝固性坏死，细胞小，多为一头尖、一头圆的燕麦形，胞质少，几乎裸核，核染色深，核仁不明显，核分裂象多见。免疫组化：神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、突触素（synaptophysin，Syn）、嗜铬素 A（chromogranin，CgA）均为阳性，病理诊断为SCCP。仅1例PSA阳性，病理诊断为前列腺小细胞癌伴腺癌。TNM分期：2例T4N1M1，2例 T2N0M0，2 例 T3N0-1M0（图 1）。

随访结果提示3例伴发骨转移患者分别在术后4~5个月死亡，其余3例患者术后随访分别为5、7、10个月死亡，死亡原因均为肿瘤恶病质并发器官功能衰竭（表1）。

表1 6例前列腺小细胞癌患者病理结果、TNM分期及预后

图1 前列腺小细胞癌免疫组织化学染色（SYN+）(HE×200)

3 讨论

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，而SCCP是一种罕见的高度恶性肿瘤，在全部前列腺恶性肿瘤中其发病率不足1%[1]。Weprin等[2]在1977年首次报道了前列腺小细胞癌，SCCP的诊断、治疗及预后等方面均有别于常见的前列腺腺癌。

3.1 病理及发病机制 对于SCCP，常规的Gleason分级法并不适用，其组织学形态结构与同名的肺小细胞癌相似，主要分为单纯型和混合型两类，混合型主要为小细胞癌和腺癌的混合型。据国外相关文献报道，在SCCP中，混合型发病率约为50%[3]。SCCP细胞镜下可见癌组织广泛坏死，癌细胞周围血管生长并以弥散方式向间质浸润，细胞密集，呈裸核，胞浆稀少，呈卵圆形或短梭形，少许红染胞浆，胞核深染，染色质较细，体积小，核分裂相多见[4]。关于SCCP的组织起源目前存在有3种假说：（1）前列腺腺癌接受雄激素阻断治疗后，腺泡细胞沿神经内分泌细胞系分化；（2）多能干细胞起源；（3）直接起源于神经内分泌细胞[3]。而目前发病机制尚不明确，可能与P53信号途径失活、Rb基因缺失、ERG基因的重排等众多因素相关，其发病原因尚在研究阶段[1,5-6]。免疫组织化学染色中可见肿瘤细胞特异性表达神经内分泌标志物，包括Cga、NSE、Syn等有一组或多组为阳性，提示小细胞神经内分泌癌[7]。血清PAS主要由前列腺腺泡及导管上皮分泌产生，腺癌PSA增高主因前列腺腺泡被破坏后其分泌的PSA释放入血，而SCCP无腺泡结构破坏，故血清PSA一般不高甚至正常且免疫组化中的PSA多为阴性。本组病理结果可见6例Cga、NSE、Syn为阳性，其中1例伴有PAS阳性，与其病理报告为SCCP相符合。

3.2 临床特点 SCCP在30～89岁均可发病，高发年龄是60～75岁，恶性程度高，侵袭性强，转移早，预后不良[8]。SCCP的临床症状与前列腺增生症相似，早期缺乏特异临床症状，因此临床容易误诊。国内外相关报道大部分患者主要是下尿路梗阻症状就诊，或伴有尿频、尿急、血尿、便秘等不适，以及盆腔淋巴结侵犯或骨、肺等转移所致症状。极少数患者出现副瘤综合征，如Cushing综合征、高钙血症、神经系统症状[9]。本组6例中5例为下尿路梗阻为首发症状，1例主因尿频、尿急、血尿，平均年龄为72.3岁。因此，对于65～75岁老年男性以下尿路梗阻症状为主的患者应保持一定的怀疑指数。

3.3 诊断 SCCP术前明确诊断相对困难，主要依靠前列腺穿刺活检术后病理结果。SCCP临床特点缺乏特异性且血清PSA一般不高甚至正常，即使广泛转移后PSA也可正常[2]。Guo等[10]研究26例SCCP中只有6例（23.1%）血清PSA水平较高，其中3例为SCCP混合型。SCCP在免疫组化中PSA多为阴性，因此，血清PSA水平并不是SCCP的最适当的参考标记，这也是SCCP容易被误诊和漏诊的原因。本组6例中2例PSA正常，分别为3.99 ng/mL、2.26 ng/mL，3例 PSA稍高分别为 5.79 ng/mL、4.28 ng/mL、4.91 ng/mL，1例伴有腺癌其PSA较高为45.67 ng/mL。在影像学检查上，根据2017版EAU（European Association of Urology）最新指南，术前怀疑前列腺癌患者建议行多参数核磁共振（mutiparametric magnetic resonance image，mpMRI）检查，将mpMRI的T2加权成像、动态对比增强成像、弥散加权成像、H1-波普成像相互对比，有利于提高前列腺癌检测的灵敏度。因此，对PSA不高但直肠指诊发现前列腺结节或前列腺影像学有明显异常的可疑前列腺癌患者都提倡尽早行前列腺穿刺活检术，并进行病理学及免疫组化检查，从而提高确诊率，减少误诊和漏诊的发生。

3.4 治疗方法及预后 目前SCCP病因及病理生理机制尚不明确，故缺乏标准的治疗方案，临床上多参照肺小细胞癌治疗方案，采用手术联合放化疗的综合治疗方案。相关研究表明[3,10]早期SCCP行根治手术，术后给予放化疗，其生存期最长达20个月，认为早期行根治性切除仍是最有效的方法，即使有局部浸润，也应尽可能采取根治性切除或减灶手术。此外，通过对SCCP患者进行预后相关因素分析发现，在单因素分析中：年龄小于60岁、伴有低等级前列腺腺癌成分、无远处转移、行前列腺根治性切除术、放化疗均为有利的预后因素[8,10-11]。本组样本数量较少，尚需要进一步统计分析。但大多数患者在确诊时已发生盆腔淋巴结、骨、肺等多处转移，从而失去了根治手术的时机，此时，放化疗成为其主要的治疗方式[12]，结合TURP可减轻患者下尿路梗阻症状，以提高生存质量。美国NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南推荐EP(顺铂和依托泊苷)方案作为治疗前列腺小细胞癌的标准化疗方案，EP方案治疗前列腺小细胞癌的有效率为61%[13]。此外，Capizzello等[14]认为卡铂分别与托泊苷或紫杉醇可以替代以顺铂为基础的化疗方案并可延长患者生存期。可见，前列腺小细胞癌化疗可以不同程度延长患者的生存时间，当然，对于混合有腺癌的SCCP还应该结合内分泌治疗。SCCP对单独放疗不敏感，对于伴有盆腔淋巴结转移患者，其放疗总剂量应在44Gy-55Gy（约每日2Gy）[14]。化疗联合局部放疗或姑息性手术可以延长患者生存期，提高生活质量，但总体效果不佳，预后差[15]。本组6例生存期4～10个月，中位生存期6.2个月，3例放疗联合化疗中位生存期为7个月，可见化疗联合放疗应该可以使患者获益，但总体预后很差。因此，对于确诊为早期SCCP的患者建议尽早行根治性前列腺切除术；对于晚期SCCP患者，可行姑息性手术减轻患者下尿路梗阻等症状，提高生存质量。术后根据患者实际情况给予放化疗，使患者尽量获益。

总之，SCCP临床罕见，预后较差，诊断相对困难，治疗尚无统一标准。因此，对PSA不高但直肠指诊发现前列腺结节或前列腺影像学检查可见明显异常的可疑前列腺癌的患者提倡行mpMRI检查并尽早行前列腺穿刺活检术，以取得明确病理诊断。SCCP治疗以放化疗为主，应根据患者实际情况采用个体化方案，对早期患者建议尽早行根治性前列腺切除术，对于已经发生转移的晚期患者，可行姑息性手术，提高患者生存质量。随着近年来对SCCP可能的发生机制和分子机制的深入研究，将会为我们治疗和诊断SCCP提供崭新靶点和依据。

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