湖南省肺结核四种一线抗结核药物耐药特征及影响因素研究

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结核病是经呼吸道传播的慢性传染病，在全球范围内广泛传播，严重危害人类健康甚至生命，已成为重大的公共卫生问题和社会问题[1]。我国是结核病高负担国家之一，在全球排名第二；肺结核报告发病人数始终位居法定报告甲、乙类传染病的前列[2-3]。本研究以湖南省耐药结核病诊疗定点医院为研究现场，即湖南省胸科医院，以2012-2016年到该院确诊为活动性肺结核住院患者为研究对象，旨在了解和分析湖南省肺结核患者抗结核药物的耐药特征及其影响因素。

1 资料与方法

1.1研究对象 采用整群抽样方法，从湖南省胸科医院的医院信息系统(HMIS系统)收集2012-2016年住院的所有活动性肺结核患者病历信息，排除经菌种鉴定证明为非结核分枝杆菌感染者、药物敏感试验信息不全者和外省患者。

1.2 实验室检测方法

1.2.1结核分枝杆菌分离培养与菌型鉴定 按照中国防痨协会制订的《结核分枝杆菌检验细菌学检验规程》进行，用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和对硝基苯甲酸(PNB)培养基表型鉴定。

1.2.2药物敏感试验 分枝杆菌药敏罗氏培养基均为自制，配置药敏培养基所用药粉均购于美国Sigma-Aldrich公司，药敏罗氏培养基包括异烟肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、链霉素(SM，S)、乙胺丁醇(EMB，E)4种。菌悬液的制备及接种：将2～3周菌龄的分枝杆菌用接种环小心取出，置于含0.5%Tween-80的无菌试管内，研磨成乳酪状，生理盐水稀释，与麦氏比浊管比浊，配成1 mg/mL的菌悬液，1∶100稀释，各吸取0.1 mL分别接种于每支含药培养基的斜面上，并接种2支空白对照管(不含药的改良罗氏培养基)。以标准菌株H37RV做培养基质控。接种完毕后，置35 ℃恒温箱内培养，4周后观察结果。以无药对照管生长，含药高、低浓度管不生长，则中度耐药；高低浓度管均生长为高度耐药。H37RV株对4种药均敏感。

1.2.3质量控制 本实验研究建立了严格的室内质控制度，并接受国家结核病参比实验室的质控(QC)测试，以评价检测结果的科学性和准确性。

1.3数据分析 数据采用Microsoft Excel 2007双人双录入，采用SPSS 18.0软件进行统计分析，连续变量采用均数和标准差描述，分类资料采用构成比进行描述，计数资料组间比较采用χ2检验，检验水准P<0.05为差异有统计学意义。

1.4 相关定义

1.4.1初治与复治 活动性肺结核病的治疗分类为初治和复治[3]，初治是指有下列情况之一者：①从未使用抗结核药治疗的结核病患者；②正应用标准化疗方案，尚未满疗程者；③不规则用药，未满1个月的患者。复治是指有下列情况之一者：①因不合理或不规律抗结核药品治疗≥1个月的患者；②复发或者初治失败的患者。

1.4.2耐药结核病 耐药结核病是指结核病患者感染的结核菌经体外药物敏感性试验证实对1种或多种抗结核药物耐药[4]：1)单耐药结核病(mono--resistant tuberculosis, MR-TB)是指结核病患者感染的结核菌经体外药物敏感性试验证实对1种一线抗结核药物耐药；2)多耐药结核病(poly--resistant tuberculosis, PR-TB)是指结核病患者感染的结核菌经体外药物敏感性试验证实对2种及以上一线抗结核病药物耐药，但不包括同时对异烟肼和利福平耐药。3)耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指结核病患者感染的结核菌经体外药物敏感性试验证实至少对异烟肼和利福平同时耐药。

1.4.3定义 “对一线抗结核药物均敏感”指痰标本结核菌分离株对检测的4种一线抗结核药物均敏感[2]。“对一线药物耐药”指痰标本结核菌分离株对检测的4种一线抗结核药物中任何1种及以上耐药[2]。

2 结 果

2.1住院肺结核患者的一般情况 2012-2016年，湖南省胸科医院共收治11 793例经痰培养确诊且有抗结核药物敏感性实验检测结果的住院肺结核患者，排除重复住院人次和外省患者共307例(2.6%)，有效纳入患者数共11 486例(97.4%)。其中，男性8 081例(70.4%)，女性3 405(29.6%)；平均年龄(44.6±14.5)岁；户籍以农村患者为主，共7 816例(68.0%)，城市3 670例(32.0%)；职业以农民为主，7 183例(62.5%)。

2.2肺结核患者抗结核药物耐药情况 如表1所示，11 486例住院活动性肺结核患者中，共7 969例(69.4%)对一线抗结核药物敏感，3 517例(30.6%)对一线抗结核药物耐药；异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素的总耐药率分别为22.3%、20.8%、8.5%和15.8%；单耐药患者共807例(7.0%)，其中对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素单耐率分别为1.9%、1.9%、1.4%和1.8%；共有耐多药患者1 888例(16.4%)和多耐药患者822例(7.2%)。

表1 初、复治肺结核患者耐药情况
Tab.1 Drug resistance in initial treatment and retreatment pulmonary tuberculosis patients

类别初治病例数(%)复治病例数(%)合计(%)敏感6825(77．1)1144(43．5)7969(69．4)耐药2029(22．9)1488(56．5)3517(30．6)任何耐药 异烟肼1344(15．2)1220(46．4)2564(22．3) 利福平1187(13．4)1197(45．5)2384(20．8) 乙胺丁醇718(8．1)261(9．9)979(8．5) 链霉素1264(14．3)547(20．8)1811(15．8)单耐药 合计548(6．2)259(9．8)807(7．0) 异烟肼139(1．6)75(2．8)214(1．9) 利福平113(1．3)106(4．0)219(1．9) 乙胺丁醇137(1．5)28(1．1)165(1．4) 链霉素159(1．8)50(1．9)209(1．8)耐多药 合计864(9．8)1024(38．9)1888(16．4) 异烟肼+利福平73(0．8)577(21．9)650(5．7) 异烟肼+利福平+乙胺丁醇152(1．7)119(4．5)271(2．4) 异烟肼+利福平+链霉素496(5．6)302(11．5)798(6．9) 异烟肼+利福平+乙胺丁醇+链霉素143(1．6)26(1．0)169(1．5)多耐药 合计617(7．0)205(7．8)822(7．2) 异烟肼+乙胺丁醇67(0．8)22(0．8)89(0．8) 异烟肼+链霉素246(2．8)86(3．3)332(2．9) 利福平+乙胺丁醇84(0．9)14(0．5)98(0．9) 利福平+链霉素85(1．0)31(1．2)116(1．0) 乙胺丁醇+链霉素66(0．7)17(0．6)83(0．7) 异烟肼+乙胺丁醇+链霉素28(0．3)13(0．5)41(0．4) 利福平+乙胺丁醇+链霉素41(0．5)22(0．8)63(0．5)合计8854(77．1)2632(22．9)11486

2.3 耐药率的单因素分析

2.3.1不同社会人口学变量与耐药率和耐多药率的比较 如表2所示，11 486例肺结核患者中，男性占70.4%(8 081/11 486)，女性占29.6%(3 405/11 486)。男性耐药率31.2%(2 525/8 081)，女性耐药率29.1%(992/3 405)，不同性别耐药率差异有统计学意义(χ2=5.032，P=0.025)；男性耐多药率17.1%(1 308/8 081)，女性耐多药率14.9%(508/3 405)，不同性别耐多药率差异有统计学意义(χ2=8.328，P=0.004)。不同年龄组耐药率以41～60岁组患者耐药率最高，各组间耐药率差异有统计学意义(χ2=51.228，P=0.000 1)；耐多药率以41～60岁组最高，各组间耐药率差异有统计学意义(χ2=68.870，P=0.000 1)。农村和城镇患者的耐药率分别为32.4%(2 532/7 816)和26.8%(985/3 670)，耐药率差异有统计学意义(χ2=36.286，P=0.000 1)；耐多药率农村和城镇分别为17.7%(1 381/7 816)和13.8%(507/3 670)，其差异有统计学意义(χ2=19.622，P=0.000 1)。职业分布中，农民耐药率高于其他职业(χ2=18.758，P=0.001)，差异有统计学意义，耐多药率以农民最高，各职业间耐药率差异有统计学意义(χ2=13.243，P=0.01)。

表2 社会人口学变量与耐药率和耐多药率比较
Tab.2 Comparison of social demographic variables with drug resistance and multi-drug resistance rate

类别合计敏感数(%)耐药数(%)χ2P耐多药数(%)χ2P性别 男80815556(68．8)2525(31．2)1380(17．1) 女34052413(70．9)992(29．1)5．0320．025508(14．9)8．3280．004年龄组≤20834616(73．9)218(26．1)93(11．2) 21～36892500(67．8)1189(32．2)640(17．3) 41～42222826(66．9)1396(33．1)802(19．0) 61～27412027(74．0)714(26．0)51．2280．0001353(12．9)68．8700．0001户籍 农村78165284(67．6)2532(32．4)1381(17．7) 城镇36702685(73．2)985(26．8)36．2860．0001507(13．8)19．6220．0001职业 农民72534957(68．3)2296(31．7)1257(17．3) 工人16531149(69．5)504(30．5)234(14．2) 退休1106774(70．0)332(30．0)172(15．5) 学生450325(72．2)125(27．8)65(14．4) 其他1024764(74．6)335(25．4)18．7580．001160(15．6)13．2430．01合计114867969(69．4)3517(30．6)1888(16．4)

2.3.2不同治疗史住院肺结核患者耐药率和耐多药率的比较 治疗分类中，初治8 854例(77.1%)，复治2 632例(22.9%)，初、复治患者的耐药率分别为 22.9%(2 029/8 854)和56.5%(1 488/2 632)，耐药率差异有统计学意义(χ2=1 079.397，P=0.000 1)；初、复治患者的耐多药率分别为9.8%(864/8 854)和38.9%(1 024/2 632)，耐多药率差异有统计学意义(χ2=513.101，P=0.000 1)(见表3)。

表3 不同治疗分类肺结核患者耐药率比较
Tab.3 Comparison of drug resistance rates in different treatment categories of pulmonary tuberculosis patients

类别合计敏感数(%)耐药数(%)χ2P耐多药数(%)χ2P初治88546825(77．1)2029(22．9)864(9．8)复治26321144(43．5)1488(56．5)1079．40．00011024(38．9)513．1010．0001合计114867969(69．4)3517(30．6)1888(16．4)

2.3.3不同年份肺结核患者耐药率比较 2012-2016年肺结核患者耐药率为24.7%(641/2 595)～35.2%(818/2 322)，呈逐年下降趋势，不同年份耐药率的差异有统计学意义(χ2=91.792，P=0.000 1)；2012-2016年肺结核患者耐多药率为14.3%(372 /2 595)～18.9%(438/2 322)，呈逐年下降趋势，不同年份耐多药率的差异有统计学意义(χ2=60.633，P=0.000 1)见表4和图1。

表4 不同年份肺结核患者耐药率和耐多药率的比较
Tab.4 Comparison of drug resistance and multi drug-resistance rate in patients with pulmonary tuberculosis in different years

年份合计敏感数(%)耐药数(%)χ2P耐多药数(%)χ2P201223221504(64．8)818(35．2)438(18．9)201320751411(68．0)664(32．0)354(17．1)201422051446(65．6)759(34．4)408(18．5)201522891654(72．3)635(27．7)316(13．8)201625951954(75．3)641(24．7)91．7920．0001372(14．3)60．6330．0001合计114867969(69．4)3517(30．6)1888(16．4)

图1 2012-2016肺结核患者耐药趋势Fig.1 Trend of drug resistance in tuberculosis patients from 2011 to 2016

2.3.4全省不同区域肺结核患者的耐药率和耐多药率的比较 将湖南省14个市州分为东南西北中五个片区，即湘东片区指长沙、株洲；湘西指邵阳、怀化、张家界、湘西州；湘南指郴州、永州；湘北指岳阳、益阳、常德；湘中指娄底、湘潭、衡阳。表5可见，从湘西至湘东肺结核患者耐药率为33.4%(679/2 033)～26.7%(641/2 595，不同片区耐药率的差异有统计学意义(χ2=36.275，P=0.000 1)；耐多药率从湘西至湘东分别为19.7%(400/2 033)～13.0%(434/2 595，耐多药率的差异有统计学意义(χ2=50.970，P=0.000 1)。

表5 湖南省不同区域肺结核患者的耐药率和耐多药率的比较
Tab.5 Comparison of drug resistance and multi-drug resistance rate of tuberculosis patients in different areas of Hunan Province

地区合计敏感数(%)耐药数(%)χ2P耐多药数(%)χ2P湘东33292440(73．3)889(26．7)434(13．0)湘西20331354(66．6)679(33．4)400(19．7)湘南1293887(68．6)406(31．4)208(16．1)湘北28671956(68．2)911(31．8)494(17．2)湘中19641332(67．7)632(32．3)36．2950．0001352(17．9)50．9700．0001合计114867969(69．4)3517(30．6)1888(16．4)

2.4耐药率的多因素分析 分别以肺结核患者耐药和耐多药为应变量，以患者的性别、年龄组、户籍、职业、治疗分类和居住片区为自变量，引入非条件Logistic回归方程，结果显示，男性、21～60岁、农村、职业为农民、复治、湘西、湘北、湘中地区是患者产生耐药的影响因素。21～60岁、农村、职业为农民、复治、湘西、湘北、湘中地区是患者产生耐多药的影响因素，见表6。

表6 肺结核患者耐药及耐多药影响因素Logistic回归分析
Tab.6 Logistic regression analysis of influencing factors of drug resistance and multi-drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis

任何耐药耐多药变量BSEWaldOR值95%CIBSEWaldOR值95%CI常量-1．610．11223．23-2．9170．147393．474性别 女11 男0．100．054．421．1061．007～1．2140．0710．0601．3761．0730．954～1．208年龄组 ≤2028．17128．2081 21～0．310．9510．501．3581．129～1．6350．4980．12914．8481．6461．277～2．121 41～0．240．096．041．2681．049～1．5330．5150．13215．3351．6741．294～2．167 61～0．030．100．061．0260．840～1．2550．2450．1403．0471．2770．970～1．682户籍 城镇11 农村0．170．0512．071．1841．076～1．3020．1520．0616．2921．1641．034～1．311职业 农民52．42128．6851 工人-0．30．0720．460．7270．633～0．834-0．1080．0881．5090．8980．756～1．066 学生-0．20．115．640．7770．631～0．957-0．2910．1384．4020．7480．570～0．981 退休-0．030．070．180．9680．833～1．125-0．0300．0970．0970．9700．802～1．174 其他0．320．0716．311．3711．176～1．5980．3990．09517．6851．4901．237～1．795治疗分类 初治 复治1．440．47924．314．2313．855～4．6431．7240．0541001．2175．6085．040～6．240居住片区 湘东12．68123．5701 湘西0，180．067．441．1961．052～1．3600．3390．08217．0341．4031．195～1．648 湘南0．070．070．791．0710．921～1．2450．0410．0990．1731．0420．859～1．264 湘北0．170．068．361．1881．057～1．3350．2460．07610．3691．2781．101～1．485 湘中0．170．066．701．1891．043～1．3550．2590．0849．3761．2951．089～1．528

3 讨 论

湖南省是结核病高疫情省份之一，2016年全省常住人口数排全国第7，肺结核报告发病人数排全国第4。在全省传染病报告疫情中，结核病报告发病人数排名各类传染病的前2位，平均每年新发的肺结核患者超过5万例。本研究病例来源于湖南省耐药结核病定点诊疗医院(湖南省胸科医院)，11 486例患者分布在全省14个市州，能反映全省结核病的耐药特征和流行趋势。

耐药结核病属于较为严重的结核病，结核病患者如果产生耐药，则治疗所用的费用不仅会增加，而且治疗的时间也会随之而延长；治疗的过程所用的药物种类和剂量都比普通的肺结核多，产生药物不良反应概率增大，患者的治疗依从性就会较差，在社会上传播性就会增强，造成的危害增大，最后就会导致治愈率降低，病死率增加。对我国结核病患者产生耐药的情况及其影响因素的研究，可以有效的控制我国耐药结核病的流行[5]。国内外对4种一线抗结核药物的耐药率和耐多药率的检测较多，其中，李雨晴等[6]人研究的结果显示，总耐药率为40.55%，耐多药率为18.63%；宋艺等人[7]研究的结果显示，总耐药率为23.42%，耐多药率为13.51%；陈杏等[8]人的研究结果显示，总耐药率和耐多药率分别为40.60%和27.20%；Lisdawati等[9]人在印度尼西亚的研究结果显示，总耐药率为61.8%，耐多药率为5.4%；2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，总耐药率为36.8%，耐多药率为6.8%[2]。本研究中湖南省11486株结核分枝杆菌对异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇4种一线抗结核药物总的耐药率和耐多药率分别30.6%和16.4%，本研究的总耐药率于低于李雨晴、陈杏、Lisdawati等人的研究以及2010年全国结核病流调的总耐药率；耐多药率低于李雨晴、陈杏等人的研究，但是高于Lisdawati等人的研究以及2010全国结核病的流调的耐多药率，可能与湖南省胸科医院是湖南省耐药结核病定点诊疗医院有关，同时，也说明湖南省的耐多药形势较为严峻。

男性的耐药率和耐多药率均高于女性。可能是由于男性结核病患者治疗依从性比女性差[10-11]，容易产生耐药。此外，21～60岁年龄组患者的耐药发生率高于其他年龄组，徐祖辉等[12-14]报道一致，可能与这一部分患者是家庭的主要劳动力，生活负担重、劳动强度大、外出务工，流动性较大、感染机会多、治疗期间不易管理、易中断等有关 。农村耐药率及耐多药率高于城镇，均为城镇1.1倍，与王跃进等[2,15]报道一致，可能与城市开展肺结核防治工作早于农村，农村结核病知识普及率低有关。农民在患者总数和耐药率上占比最高，与赵雁林[14]等报道一致，可能由于农村卫生条件差，农民经济条件、生活和工作环境条件相对较差；另一方面农民文化程度相对偏低，对结核病防控知识了解较少，难以采用科学的态度接受和对待结核病，对自身的保护力度不够，患病后对病情不重视，不积极求治或不规律治疗，一旦病情好转即自行减药或停药，最后转化成耐药结核病。

湖南省不同地区耐药率，湘东与湘西、湘北、湘中3个地区在任何耐药率和耐多药率上存在差异，可能是由于不同的地区的经济文化水平、当地的环境、气候条件等因素不同。本研究中湖南省湘西地区和湘中地区耐药情况较为严重，这与唐益、刘鸽等[2,16-17]报道一致，湘西、湘中地区市县大多为贫困县区，如张家界市，湘西州，怀化市等属于武陵山区，是湖南省结核病高疫情区，经济发展水平相对较低，生活条件和工作环境较差，中青年患者多在外务工，流动性大，生活条件和工作环境较差，容易导致结核病耐药的产生；气象因素包括湿润指数、水汽压、气温和湿度等与湘西地区高的结核病发病率相关[18]。

复治结核病患者耐药率为56.5%，高于全国水平，这与李群[19]研究结果一致。既往用药不规范，中断治疗以及初治方案选择不当，可能是复治患者耐药率增高的一个原因，因此，要加强初治患者的管理，规律全程服药，随时复查治疗结果[20-22]。此外，复治患者发生耐药和耐多药的危险性是初治的4.231倍(95%CI 3.855-4.643)和5.608倍(95%CI 5.040-6.240)，与国内外研究一致[23-26]。结核病疗程长，如果治疗依从性差，就会导致疾病的复发，从而产生耐药甚至耐多药的概率增大，因此，督促患者按时按量服药，提高其治疗的依从性，是防止疾病复发的重要保证。

本研究对湖南省肺结核患者4种一线抗结核药物耐药特征及影响因素分析，研究表明湖南省耐多药情况较为严重，尤其是湘西和相中农村地区、年龄在21～60岁之间、复治的男性农民结核病患者。为控制湖南省耐药结核病疫情，一方面应加强对农村地区、男性、农民、年龄在21～60岁之间、复治结核病患者等重点人群的治疗、管理和耐药结核病的筛查，推荐“早期、规律、全程、适量、联合”的原则，因人而异，采取有效的治疗措施。另一方面，主要的照料者应及时督促患者按时按量服药，只有按时完成规范的疗程才能防止疾病的复发，从而控制耐药结核病的产生。

参考文献：

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