多中心多学科团队疑难病例讨论(第1例)

1 病例报告

1.1 初诊病史报告(山东省立医院儿科李倩)

患儿(出生日期2012年8月16日)2016年2月1日(以下时间表示均简化为年.月.日)无明显诱因出现发热(39～40.5℃)，未见伴随症状，静脉治疗(具体不详)3 d后好转。停药2 d后，出现非喷射性呕吐，伴头痛，腹部不适，伴阵发性强直，无意识障碍。2016.2.8出现颈项强直伴抽搐发作，双眼紧闭，四肢强直，精神异常，头颅MRI提示双侧基底节区异常信号，CSF检查未见明显异常，考虑重症脑炎，予头孢曲松钠(罗氏芬)、阿奇霉素、阿昔洛韦和甘露醇，予甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)冲击，IVIG 2 g·kg-1，仍然发热和烦躁不安。脑电图提示广泛异常，弥漫慢波，予苯巴比妥和咪唑达仑持续镇静，美洛西林舒巴坦抗感染治疗，患儿仍反复发热，时有抽搐。2016.2.22起呕吐、腹泻，血常规和CRP基本正常，多次腹部超声检查未见明显异常，大便常规有WBC，潜血阳性，呕吐物为咖啡样物，考虑“消化道出血，肠炎”，止血和凝血因子等对症治疗，换头孢哌酮钠舒巴坦钠(舒普深)抗感染治疗1周效果不明显，再次IVIG 15 g。

因为患儿发热，反复抽搐，烦躁不安，呕吐、腹泻症状仍反复持续，随访血常规：WBC 16.9 ×109·L-1，Hb 120 g·L-1，N 0.76，CRP 177 mg·L-1，全身炎症反应明显加重，2016.3.10入住山东省立医院PICU。

入院查体：T 38.6℃，身高 103 cm，体重 10 kg(-3SD)，心率 170·min-1，呼吸 34·min-1，BP 117/60 mmmHg。神情淡漠，神志欠清，营养不良貌，全身皮肤干燥粗糙，可见蜕皮，尤以双手明显，右手皮肤较红，可见局部结痂，食指指甲脱落，全身皮肤无水肿，无出血点，皮下脂肪菲薄，口唇干燥局部结痂，双侧口腔黏膜可见陈旧性溃疡,咽部无充血，双侧扁桃体不大，双肺呼吸音粗，可及少许痰鸣音，心音有力，心率170·min-1，舟状腹，腹部偶见肠形，腹软，肝、脾肋下未及，四肢肌张力正常，肌力Ⅲ级，颈抗(±),巴氏征阳性，踝阵挛(-)。

因为患儿表现为持续发热，意识不清，血WBC和CRP明显升高，持续黏液脓血便无改善，先后给予美罗培南(美平)(2016.3.10～3.23、2016.3.30～3.31)、舒普深(2016.3.23～3.30)、万古霉素(2016.3.11～3.23，2016.3.30～3.31)、奥硝唑(2016.3.24～3.31)、利奈唑胺(2016.3.24～3.30)抗感染，更昔洛韦抗病毒，米卡芬净(2016.3.14～3.31)预防真菌感染，甲强龙(2016.3.23～3.31)抗炎治疗，并给予静脉营养和L谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒(麦滋林)对症治疗；ANA 1∶100(阳性)、抗心磷脂抗体阳性，抗β2糖蛋白阳性，狼疮抗凝物阳性。复查脑脊液结果阴性，血培养、骨髓培养、结核检查阴性，G试验(109.76 pg·mL-1)和GM试验(1.44 ug·L-1)轻度异常。2016.3.23胸腹部CT提示：右肺上叶炎症，肠梗阻合并腹腔多发淋巴结肿大；2016.3.27头颅MRI：基底节、侧脑室周围多发异常信号，符合脑炎并考虑基底节梗死，双侧脑室扩大，脑沟裂增宽；心超提示少量心包积液。因为血便明显，2016.3.29行结肠镜检查：回盲部黏膜糜烂，全结肠高度充血和糜烂伴新鲜渗血和息肉样增生，病理提示(结肠)黏膜慢性炎症伴重度糜烂。复查血常规提示WBC和CRP有下降趋势，但患儿仍有间断发热，意识不清，持续腹泻、喂养不耐受，消瘦明显，体重由病初17 kg降至10 kg，家长要求转院治疗。

1.2 转诊病史报告(复旦大学附属儿科医院风湿科刘海梅)

患儿，女，3岁8月，因“间断发热2月余，反复抽搐7周、腹泻1月余”于2016.4.2入复旦大学附属儿科医院(我院)。

入院后诊断治疗的时间轴图见图1。

1.2.1 第一阶段诊疗经过 入院后：WBC 23.7 ×109·L-1，Hb 106 g·L-1，N 0.5；CRP 88 mg·L-1，PICU给予美平+万古霉素，甲硝唑，米卡芬净抗感染，并予甲强龙16 mg，2016.4.10患儿腹部症状改善，纽太特少量试喂养，静脉高营养等支持治疗，转出PICU。

图1 本文病例重要临床信息时间轴

入科后，改舒普深，甲硝唑、磷霉素抗感染，3 d后患儿腹泻次数再次增多，每天30余次，伴有黏冻和脓血，便中可见伪膜样肠组织，调整抗生素为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(邦达)和口服万古霉素。第1个疗程甲强龙160 mg冲击治疗，患儿腹泻症状无明显改善，多次大便培养和艰难梭菌检查均未见明显异常。2016.5.19停用所有抗生素行粪菌移植治疗，患儿大便次数及性状改善不明显；5 d后再次大量便血，再次予第二个疗程甲强龙160 mg冲击。期间2016.5.28开始反复高热，血培养提示真菌感染(颈部深静脉)，加氟康唑胶囊(大扶康)抗感染治疗后体温平稳。期间大便次数逐渐减少，形状改善。2016.6.2完善胃肠镜检查，提示轻微结肠炎和末端空肠炎，肠道炎症较前恢复；为加强原发病治疗，2016.6.24 予第1次环磷酰胺150 mg治疗。

1.2.2 第二阶段诊疗经过 患儿偶有间断呕吐、腹泻，可以耐受半流质饮食，为进一步治疗原发病，继续泼尼松龙口服和定期CTX冲击治疗，CTX累积总剂量1.75 g，体重增长至13 kg，激素减量为10 mg。

治疗9个月，病情相对平稳，序贯霉酚酸酯(MMF)0.125，q 12 h，联合羟氯喹 50 mg；MMF AUC偏低，2017.2.20调整为0.25，q 12 h，体重增长至16 kg。

1.2.3 第三阶段诊疗经过 2017. 3.15因为“腹痛、呕吐1 d”来我院途中抽搐1 h且活动减弱，呕吐、腹泻未给予及时处理，入院时头颅MRI提示左侧大脑半球、基底节区、丘脑及左侧大脑脚多发信号异常，考虑急性脑损伤(脑梗塞改变)；复查心磷脂抗体和抗β2糖蛋白均阴性，常规抗凝和降颅压治疗，不能排除原发病活动，予泼尼松龙增量为30 mg，qd，MMF AUC浓度低，2017.3.30予MMF增量为0.375，q 12 h，调整开普兰剂量，加用华法令口服抗凝。

在随后4个月随访期间，患儿泼尼松龙逐渐减量为20 mg，qd，患儿反复抽搐大发作和一侧肢体抽动，发作越来越频繁，1周1次至每天发作1～2次，2017.7.29复查脑电图提示，两侧有尖波、尖慢波发放，右侧偏胜，于两侧颞中部中央区有一个尖慢波放电灶，调整开普兰剂量并联合德巴金治疗。根据MMF AUC低于目标值，2017.10.26调整MMF为0.5，q 12 h，泼尼松龙减量为15 mg，qd。右侧胫骨骨折。

患儿治疗1年7月，MMF维持治疗10个月，病程中仍有反复腹痛，呕吐、腹泻，2017.11.10复查腹部增强CT提示肠系膜血管炎，肠壁增厚水肿明显伴肠道迂曲，多学科会诊考虑系疾病活动所致肠血管炎相关胃肠道损害，2017.11.14～16调整方案为甲强龙500 mg 冲击治疗(第4次)，2017.11.13改MMF为CTX 400 mg，2017.12.11 CTX 350 mg。

1.3 影像学报告(复旦大学附属儿科医院放射科乔中伟)

2016.3.23 胸腹部CT平扫显示：肺减缩综合征，限制性通气障碍？肠道扩张：肠系膜血管炎？但无增强检查。2016.3.27头颅MRI：脑内多发异常信号，基底节梗塞，双侧脑室扩大，脑沟裂增宽；NP-SLE表现？(图2A)2016.5.4 腹部增强CT：肠壁增厚，显著强化，梳齿征(图2B)，考虑肠血管炎。2016.7.20腹部CT：胰腺炎改变，2016.7.10和2017.3.17头颅CT：脑萎缩，2017.3.22 头颅MRI：右侧高信号，2017.5.26头颅MRI：右侧高信号好转，脑萎缩，2018.2.7 头颅MRI：脑萎缩。

图2 患儿头颅MRI和腹部增强CT

注 图2A:(2016.3.27) 头颅MRI脑内多发异常信号，基底节梗塞，双侧脑室扩大，脑沟裂增宽；图2B:(2016.5.4) 腹部增强CT肠壁增厚，显著强化，梳齿征

1.4 胃肠镜报告(复旦大学附属儿科医院消化科)

入我院前：消化道表现特点：①病程第4周出现呕吐、腹泻、消化道出血，②全身感染中毒症状重，使用多种广谱抗生素，③病程2月时腹泻、血便明显，肠镜检查。2016.3.29外院肠镜：黏膜糜烂、出血(图3A～C)。肠镜病理(结肠)黏膜慢性炎症伴重度糜烂。

入院后病史特点：①病程第10周腹泻加重，脓血便，大便中伴有伪膜，②更改抗生素(万古霉素、甲硝唑)、原发病积极治疗后腹泻改善不明显(图3D～F)，③结合外院肠镜伪膜性肠炎不能除外，④病程第15周行粪菌移植。2016.6.23 胃、肠镜：黏膜糜烂好转，出血不明显，病理：黏膜轻度炎症，无溃疡。

图3 患儿起病和粪菌移植1个月后肠镜表现

注 图3 A～C(2016. 3.29)：回盲部黏膜糜烂，全结肠高度充血和糜烂伴新鲜渗血和息肉样增生；伪膜性肠炎？图2D～F(2016.6.23)：粪菌移植1个月后，肠黏膜糜烂好转，出血不明显

2 病史询问

问：患儿随访过程补体变化？

答：多次随访补体CH50、C3、C4均正常。

问：既往史和生长发育史如何？

答：既往体健，家族成员无类似疾病史，父母非近亲联姻，生长发育与同年龄、同性别儿童相似。

问：患儿血、尿串联质谱是否检查过？

答：血、尿串联质谱均未见异常。

问：患儿血氨浓度如何？

答：血氨浓度在正常值范围。

问：患儿乳酸水平如何？

答：乳酸水平在正常值范围。

问：基因检测做过吗？

答：家系全外显子测序未发现明显致病基因，特别是自身炎症性疾病和免疫缺陷病基因异常。

3 多中心多学科讨论

3.1 浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫变态反应科郭莉主任(摘录) 根据SILCC诊断标准，可以诊断为SLE，但患儿起病年龄小，自身抗体滴度低，治疗后自身抗体消失快，对常规治疗效果欠佳，症状反复，诊断SLE 样综合征更为贴切。

鉴别诊断 ：①感染性疾病，目前依据不足，且不能解释2年的病史；②血液系统肿瘤依据不足；③其他风湿性疾病： SJIA和皮肌炎诊断依据不足。④患儿反复抽搐、腹泻，要考虑遗传代谢性疾病，血尿串联质谱正常，血氨正常，亦不支持。⑤联合免疫缺陷病(SCID)、补体缺陷性疾病，常表现为SLE综合征，患儿CH50偏低，要高度怀疑，特别是C1q、C1r、C4、C2缺陷，建议行相关基因检测助诊断。

SLE诊断中的疑问：SLE年龄多>6岁，该患儿发病年龄较小，回盲部黏膜糜烂，全结肠高度充血和糜烂伴新鲜渗血和息肉样增生；伪膜性肠炎？病理提示(结肠)黏膜慢性炎症伴重度糜烂。是否考虑极早发炎症性肠病、原发性免疫缺陷(PID)：IL-10R缺陷?IL-10及其受体缺陷病患儿，一般起病早，为婴儿期起病，多数新生儿期起病；表现为腹泻、黏液血便、反复口腔溃疡，90%有肛周病变如肛周脓肿、瘘管等。

鉴于年龄小、多种病原感染兼自身免疫疾病,建议行PID基因筛查。

3.3 广州市妇女儿童医疗中心陈香元(摘录) 临床符合非感染性血管炎的临床特征。

鉴别诊断主要有：其他补体缺陷相关性血管炎，遗传代谢性疾病相关血管炎，其他免疫缺陷相关血管炎，结缔组织病相关血管炎。原发性血管炎需要与显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎等进行鉴别。

3.4 上海交通大学医学院附属新华医院儿科肾脏内科李玉峰(摘录) 根据患儿的症状和体征，SLE诊断成立，消化系统症状贯穿始终且最突出，反复呕吐、腹泻、黏冻脓血便，多次胃肠镜检查病变部位在结肠和末端空肠，存在反复肠梗阻，体重下降明显，因此SLE临床表现不相符，炎症性肠病(IBD)可能性大。考虑以二元论来解释。

应完善血尿串联质谱及全基因检测排除免疫缺陷病和遗传代谢病，完善骨髓穿刺检查排除恶性疾病，并排除激素或免疫抑制剂对骨髓穿刺的影响。

在明确基础疾病下选择合适方案，SLE活动度低，免疫抑制剂侧重控制炎症性肠病，小剂量激素维持，免疫抑制剂可选用他克莫司，生物制剂可选人鼠嵌合型TNF-α 单抗英夫利昔单抗。

3.5 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科胡秀芬(摘录) 诊断全身性血管炎综合征。全身性血管炎或全身性坏死性血管炎，曾包括一组命名极其复杂的疾病, 现多数已划为已明确的原发性疾病。目前仍沿用所谓的“血管炎综合征”, 实际上也很少使用。

鉴别诊断主要考虑炎症性肠病，ANCA相关性血管炎，符合PID。

3.6 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科于仲勋(摘录) 学龄前女孩，4岁起病；发热起病、伴有中枢神经系统受累(抽搐、MRI基底节区梗死改变、脑萎缩、血管纤细)、消化道受累(呕吐、腹泻、消化道出血、肠梗阻、胰腺炎、肠镜可见血管纹理花斑样改变、CT示肠系膜血管炎)、浆膜腔积液可疑(少量心包积液，一过性？)、皮疹(随着治疗改变而改变)；实验室检查提示：ANA 1∶100阳性治疗后转阴，抗ds-DNA 1∶10，补体C3 C4 基本正常，ENA(-)，最初抗磷脂抗体、狼疮抗凝物(+)，治疗后和随访复查均阴性；Coombs’ 实验 (+)，但治疗后转阴，虽然多次IVIG输注，但在2016.5.5时IgG 1.6 g·L-1，有多次维持在3 g·L-1的水平，虽然有肠道丢失，但不除外免疫缺陷的可能；而且与正常人群相比,淋巴细胞亚群B细胞比例降低，炎症指标评估发现CRP起初无明显升高，但后续出现CRP升高，ESR正常，建议增加炎症因子水平(IL-6、TNF、IFN等)的评估，根据以上情况建议全外显子检测。

患儿干扰素病可能性较大；建议完善干扰素病STING、SKIV2L、AGS、SPENCDI、DADA2等相关基因检测。

3.7 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科宋红梅(摘录) 切忌套用风湿性疾病的分类标准，6岁之前发病的SLE基本没有，多存在基因异常，建议根据症状体征，进行相应的基因学检测，警惕PID中的一类，如自身炎症性疾病，建议细胞因子检测，存在INF-α增高，可尝试JAK通路阻滞剂。

3.8 上海交通大学上海儿童医学中心金燕樑(摘录) 鉴于该患儿为多系统，多脏器受累，故考虑风湿疾病。同时，依据皮疹、头颅MRI、腹部CT和自身抗体结果，也应考虑血管炎。

抗磷脂综合征依据：①头颅MRI和MRA 颅内多发异常信号，考虑基底节梗死表现符合脑炎；双侧颈动脉和椎动脉远端，大脑前、中、后动脉分支纤细，前交通和左侧后交通显示欠清；②腹部CT增强：多发肠壁增厚伴异常强化，肠系膜血管炎明显(是否符合栓塞？)；③实验室标准：狼疮抗凝物/抗心磷脂抗体/抗β2GP1抗体均阳性。

ANCA相关性小血管炎，Churg-Strauss综合征(CSS)依据：①ANCA：MPO(+)；②肺部CT：两肺多发条片影，左肺下叶多发小斑片磨玻璃及结节影；③MRI：鼻窦黏膜增厚，乳突积液；对肾脏影响较轻或无。

患儿脑部损伤为不可逆的，影响主要功能区域，会影响其今后精细运动的发育，建议进行运动评估，康复锻炼和运动。

3.10 复旦大学附属儿科医院临床免疫科王晓川(摘录) 病情非常复杂，按照传统疾病分类标标准，无法确切诊断；患儿的病情早期，炎症指标高，炎症因子高，是固有免疫问题，后来出现自身抗体和补体下降，适应性免疫受累，免疫问题的定位，有利于指导治疗，在不同时期有针对地选择相关药物治疗。

目前潜在疾病不清楚，基因检测未发现已报道的致病基因，可以利用生物信息学继续进行挖掘。临床表型、免疫型及基因是目前诊断免疫性遗传性疾病方式，可在免疫型方面再进行分析，以辅佐疾病的诊断。

3.11 重庆医科大学附属儿童医院杨锡强 支持1型干扰素病。

3.12 复旦大学附属儿科医院医学转化中心吴冰冰(摘录) 家系全外显子测序总体情况：总数据9G，覆盖度99.89%，深度20x 超过95%。

拷贝数变异分析发现：15 q 11.2 有1个435 Kb 重复序列，临床意义不大。变异分析：变异位点10万，经过数据分析，215位点符合变异频率、遗传模式，其中ITGB3 和SF3B4基因存在Denovo，但表型与患儿不符。

FLG、LAMA2和HPNS1存在复合杂合突变。这3个基因型与患儿不符。

其他变异经人工分析，遗传模式均与患儿不符合。

4 总结(复旦大学附属儿科医院风湿科孙利)

诊断的启示：①风湿性疾病的大多数诊断为分类标准(敏感性和特异性非百分之百)，往往包括数项临床表现和数项实验室检查，不能单纯凭符合几条予以诊断，必须做好充分的鉴别诊断和排他性诊断。②患儿起病年龄小，自身抗体非持续阳性，对传统的SLE治疗效果疗效欠佳，故诊断“SLE样综合征”更为妥帖。③鉴于患儿主要的临床表型为：中枢神经系统，皮肤和消化道受累。儿科发展联盟多中心多学科疑难病例讨论中，有怀疑I型干扰素病，进一步的炎症因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α等34项)检测显示：干扰素α未见增高。仅IL-6和IL-8明显增高，可能与经过免疫抑制治疗有关。④美国贝勒医学院遗传实验室分子遗传诊断实验室进一步对家系WES分析，未发现有临床意义基因突变，亦未发现已知的Ⅰ型干扰素病和DADA2疾病相关基因。

患儿之所以没有一个相对明确的诊断，可能与起病以来一系列的对症治疗后，从而很难建立起临床表型、免疫型、基因型之间的关系。目前考虑为某种类型的自身炎症性疾病可能大，建议行全基因组(WGS)检测，进一步挖掘哪种类型的自身炎症性疾病，期待会发现新的致病基因。

治疗的启示：①对于严重腹泻的治疗：谨慎使用抗生素非常必要，除非存在明确的感染定位证据和病原学证据。对于不排除伪膜性肠炎或严重的抗生素相关腹泻，以及系统疾病本身所致的肠道血管炎，粪菌移植起着非常好的辅助治疗作用。可以较快的改善肠道菌群的微生态紊乱，为疾病的进一步治疗赢得时间。②对于怀疑单基因自身炎症性疾病的患儿：建议尽早完善Trio-WES明确基因缺陷，并结合炎症因子检测，了解相关通路缺陷中有无精准、靶向的治疗药物。切记过度免疫抑制治疗。

目前转归：①大便基本成形，每天1～2次。半流质饮食，清淡饮食。②皮疹完全消失。③偶有失神小发作，清醒脑电图正常。④每7～10 d仍会有发热，伴CRP增高、腹痛等腹部症状，给予补液后数天，发热可自行缓解，腹部症状消失，CRP炎症指标回归正常。⑤动态随访炎症因子，特别是发作期与非发作期有无区别。

本文病例收集整理：复旦大学附属儿科医院风湿科刘海梅，李国民，周清，姚文，张涛，管皖珍，李一帆，史雨，周利军，孙利；山东省立医院儿科孙书珍和李倩。

致谢：诊疗过程中复旦大学附属儿科医院多次组织多学科讨论，感谢给予极大支持的兄弟科室，消化科(黄瑛、王玉环)，感染科(俞惠)，神经科(周水珍、郁莉斐)，分子诊断中心(吴冰冰)，放射科(乔中伟)，免疫科(王晓川、孙金峤)；南京医科大学第二附属医院(张发明)

致谢：本病例为儿科发展联盟秘书处组织的多中心多学科团队疑难病例讨论，感谢儿科发展联盟各成员医院的专家(以医院首字汉语拼音排序)：吴晔(北京大学第一医院儿科)，重庆医科大学附属儿童医院(杨锡强)，复旦大学附属儿科医院(孙利、刘海梅、王晓川、吴冰冰、孙金峤、郁莉菲、乔中伟、王玉环、俞慧)，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科(胡秀芬)，上海交通大学附属上海儿童医学中心(金燕樑)，上海交通大学附属新华医院儿科(李玉峰)，中国医科大学附属盛京医院儿科(王秀丽)，中国医学科学院北京协和医学院协和医院儿科(宋红梅、于仲勋)，浙江大学医学院附属儿童医院(郭莉、袁哲锋、余金丹)，中南大学湘雅二医院儿科(吴小川)，广州市妇女儿童医疗中心脑病中心(高媛媛、陈香元)。

致谢：美国贝勒医学院遗传实验室分子遗传诊断实验室主任、临床分子遗传学专家、复旦大学附属儿科医院的双聘PI夏凡。