灸法治疗强直性脊柱炎临床疗效的Meta分析

卢洋,孙术宁,陈国铭,陈兴华,陈新林

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS),属血清阴性脊柱关节炎,是一种慢性进行性疾病。病变主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节[1],造成脊柱强直和纤维化,影响患者的眼、肺以及心血管等多个器官,引起多系统疾病[2]。它具有起病隐匿,病程长,缠绵难愈,误诊率及致残率高的特点,目前尚无特效药根治。西医以非甾体抗炎药、抗风湿药、镇痛药等作为治疗 AS的常用药,但不良反应大,总体疗效不明显。中医学中,AS属于“骨痹”“龟背风”“竹节风”等疾病的范畴,病因病机以肾虚,风寒湿邪侵入督脉为主[3]。临床上多以温肾阳助祛寒为治疗思路,故多种治疗方法被用于AS的治疗。其中,灸法治疗 AS被广泛报道,但由于文献内容繁杂,治疗方法多样,使得研究结果缺乏说服力,相关文献中也未见灸法治疗AS的Meta分析。故本研究拟通过Meta分析评价灸法治疗 AS的临床随机对照试验(randomised control tial, RCT),分析灸法治疗AS的临床疗效和安全性,以期为临床和科研提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国期刊全文数据库、万方数据库。检索策略优先考虑查全,故检索范围包括题名或关键词或摘要或全部字段。中文检索词为灸、灸法、强直性脊柱炎、类风湿性脊柱炎、变形性脊柱炎、萎缩性脊柱炎,英文检索词为moxibustion、cauterize、AS、Ankylosing Spondylitis。根据不同数据库特点采取相应高级检索与自由词检索相结合的方式,检索时间从数据库建立到2017年3月7日。文献检索仅限于中英文,收集所有灸法治疗AS的RCT。

以CNKI为例,中文检索策略为“#1=强直性脊柱炎OR类风湿性脊柱炎 OR变形性脊椎炎 OR萎缩性脊柱炎”;“#2=灸OR灸法”;“#3=#1 and #2”。

1.2 纳入标准

①研究类型为灸法联合西药治疗AS的RCT,无论是否为单盲、双盲,不限地域,仅限中英文文献。②研究对象中凡符合美国风湿病学会 1984年修订的纽约标准中AS诊断标准,《中药新药治疗强直性脊柱炎的临床研究指导原则》《中药新药临床研究指导原则》《22个专业95个病种中医诊疗方案》《强直性脊柱炎诊断和治疗指南》的患者均可纳入;年龄、性别不限。③试验组患者给予灸法(包括督灸、热敏灸、铺灸等)或灸法加西药的相关治疗,对照组给予单纯西药治疗。④临床疗效评价指标包括总有效率、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白值(C-reactive protein, CRP)、晨僵时间;安全指标包括不良反应发生情况。

1.3 排除标准

①非临床研究类文献或非随机对照试验文献;②重复检出或发表的文献;③试验组或对照组治疗手段繁杂,多种方法结合,其中虽运用了灸法,但无法识别出灸法在其中所起到的临床作用的RCT文献。

1.4 资料提取

采用Note Express3.0文献管理器对初筛纳入文献进行批量管理,经剔重后,两位评价者(孙术宁、卢洋)根据纳入与排除标准独立筛选相关文献,排除明显不相关的文献并交叉核对结果,有意见不统一,由第三方(陈国铭)参与讨论决定。提取后的资料由第三方(陈国铭)再次进行独立核对。用Excel办公软件管理和提取研究资料,资料提取项目包含①第一作者、文献发表年份、各组病例纳入数、诊断标准、基线水平;②对照组和治疗组的干预措施;③总有效率、ESR、CRP、晨僵时间、不良反应;④文献的质量评价和研究方法学质量信息。

1.5 文献评价

采用Cochrane Review Handbook5.1.0对纳入文献进行质量评估,包括以下6点[4],①随机分配方法;②分配方案隐藏;③对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者采用盲法;④结果数据的完整性;⑤选择性报告研究结果;⑥其他偏倚来源。运用3分法评价以上每一点,评价用语采用“是”“否”和“不清楚”(偏倚情况不确定或无法判定)。评估员交叉核对纳入结果,若结果不一致,则通过内部讨论解决,否则由第3位评估员重新进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

中文数据库检出文献1334篇,英文数据库检出文献24篇。其中CNKI308篇,CBMdisc554篇,万方472篇,PubMed20篇,Embase4篇。英文文献24篇中,根据查重与浏览标题和摘要筛剩0篇。中文文献中剔除重复文章及阅读题目和摘要初筛排除1296篇,全面阅读全文复筛剩余62篇,最终纳入定量合成Meta分析的文献 25篇,共计 2087例患者,试验组 1048例,对照组1039例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究试验的基本特征

在纳入的 25篇文献[5-29]中,共 21篇[5-11,14,16-24,26-29]报道了总有效率,17篇[5,10-12,14-17,19-21,24-29]报道了 ESR,14篇[10-12,15-17,19-20,24-29]报道了CRP,7篇[10,13-14,19-21,29]报道了晨僵时间,9篇[5,8,10,12,19-20,22,28-29]报道了不良反应情况。对纳入的25篇RCT进行评定,结果见表1。

表1 纳入研究试验的基本信息

图1 文献筛选流程及结果

2.3 纳入研究试验的方法学质量评价结果

采用 Cocrane协作网提供的“偏倚风险评估工具”进行评价。纳入的 25项研究中,17项[5-10,12-13,15,18,22,24-29]提及“随机”,6 项[7-8,26-29]提及分配隐藏,其中 9项[8,12,15,18,22-23,27-29]为随机数字表法,3项[5,14,21]为就诊顺序。1项[11]提及失访情况。无文章实施盲法。纳入研究的文献质量评价见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 灸法vs西药

①总有效率。7项[5-11]RCT(共635例患者)报道了总有效率。异质性检验分析显示这7项RCT具有异质性(P=0.04,I2=55%),因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示,灸法治疗AS总有效率的合并分析效应为[RR=1.17,95%CI(1.04,1.32),P=0.008],差异有统计学意义,说明灸法的总有效率优于单纯西药,详见图3。②ESR值。3项[5,10-11]RCT(共169例患者)报道了ESR值。异质性检验分析显示这3项RCT存在异质性(P＜0.01,I2=93%),因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示,灸法治疗AS治疗后的ESR值的合并分析效应为[MD=3.23,95%CI(﹣4.80,11.25),P=0.43],两组差异无统计学意义,详见图4。

图3 灸法vs西药治疗AS总有效率的Meta分析森林图

图4 灸法vs西药治疗AS ESR值的Meta分析森林图

2.4.2 灸法＋西药vs西药

①总有效率。14项[14,16-24,26-29]RCT(共1210例患者)报道了总有效率。异质性检验分析显示这 14项 RCT具有同质性(P=0.12,I2=32%),因此采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示,灸法联合西药治疗AS总有效率的合并分析效应为[RR=1.14,95%CI(1.09,1.18),P＜0.01],差异有统计学意义,说明灸法联合西药的总有效率优于单纯西药。详见图5。②ESR值。14项[12,14-17,19-21,24-29]RCT(共977例患者)报道了ESR值。异质性检验分析显示这 14项 RCT存在异质性(P＜0.01,I2=80%),因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示,灸法联合西药治疗 AS治疗后的ESR值的合并分析效应为[MD=﹣7.16,95%CI(﹣9.08,﹣5.23),P＜0.01],两组差异有统计学意义,说明灸法联合西药治疗后的ESR值优于单纯西药。详见图6。③CRP值。12项[12,15-17,19-20,24-29]RCT(共805例患者)报道了CRP值。异质性检验分析显示这12项RCT存在异质性(P＜0.01,I2=95%),因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示,灸法联合西药治疗AS治疗后的 CRP值的合并分析效应为[MD=﹣5.32,95%CI(﹣7.40,﹣3.24),P＜0.01],差异有统计学意义,说明灸法联合西药治疗后的 CRP值优于单纯西药。详见图7。④晨僵时间。6项[13-14,19-21,29]RCT(共392例患者)报道了晨僵时间。异质性检验分析显示这6项RCT存在异质性(P＜0.01,I2=93%),因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示,试验组治疗AS治疗后的合并分析效应为[MD=﹣6.37,95%CI(﹣11.68,﹣1.05),P=0.02],差异有统计学意义,说明灸法联合西药治疗后的晨僵时间明显短于对照组。详见图8。

图5 灸法＋西药vs西药治疗AS总有效率的Meta分析森林图

图6 灸法＋西药vs西药治疗AS ESR值的Meta分析森林图

图7 灸法＋西药vs西药治疗AS CRP值的Meta分析森林图

图8 灸法＋西药vs西药治疗AS晨僵时间的Meta分析森林图

3 讨论

强直性脊柱炎病因尚不明确,目前西医多用非甾体抗炎药、抗风湿药、激素、生物制剂等药物治疗,只能缓解晨僵、腰痛的症状,对控制病情进展影响不大[30]。长期应用还易造成胃肠道反应、头晕头痛、免疫力下降、肝肾功能的异常等。手术治疗仅适用于晚期有严重脊柱强直和髋关节强直畸形的患者[2]。

AS属于中医学“骨痹”“肾痹”范畴。其病因病机在内可归纳为禀赋不足,素体虚弱,肝肾气血不足,肾督亏虚,外则为风寒湿邪侵袭,气血壅塞,不通则痛。故中医对其治疗多以温肾助阳、散寒除湿为主。其中灸法由于具有温通经脉、散寒祛邪的作用,被广泛报道应用于 AS,且疗效显著。此外,灸法在腰椎间盘突出症[31]、带状疱疹后遗神经痛[32-33]等疾病的治疗上也取得较好的疗效。

Meta分析结果表明,在治疗AS中,灸法治疗AS的疗效优于单纯用西药的常规治疗,且不良反应较西药明显偏低,但在红细胞沉降率(ESR)方面,尚未显示明显优势,还需今后临床给予进一步验证;灸法联合西药治疗AS对比单纯应用西药也有明显优势,在ESR,CRP和晨僵时间方面均优于单纯西药,使CRP、ESR降低。

本次研究共纳入 25篇随机对照试验,共计 2087例病例。纳入的文章质量普遍偏低,可能导致各种偏倚的产生,影响了Meta分析结果的公信度。本研究主要局限性有①纳入文献多为样本量 30～60例的随机对照试验,缺乏大样本、多中心的随机对照试验。②纳入文献中对研究方法学的随机方法,分配隐藏,盲法实施,有无撤出情况描述模糊,难以判断风险偏倚。

基于当前的临床数据分析,本研究仍能给AS的治疗提供一定的参考,灸法治疗AS具有确切的临床疗效的结论是可靠的。期望将来有更多多中心大样本临床试验和高质量的文献提供分析,以进一步明确灸法临床疗效及相对其他治疗方法的疗效。

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