利奈唑胺制备工艺的优化研究

顾荣领，罗海荣

(1.铜仁学院 材料与化学工程学院，贵州 铜仁 554300；2.浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000)

利奈唑胺(Linezolid，1)作用于细菌50S核糖亚单位，为细菌蛋白质合成抑制剂[1]，是全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物，由美国Phfizer公司研制，2000年获得美国FDA批准上市，商品名为斯沃(Zyvox®)，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染等[2]。文献[3]综述了1的合成方法，文献[4]以吗啉和3,4-二氟硝基苯为原料，经缩合、还原、酰化、环合、碱性水解、甲磺酰化、叠氮基取代、还原和乙酰化得到利奈唑胺，该法用到铁粉/氢气还原硝基，以及剧毒试剂光气，且路线较长，收率不高。张福利等[5]利用钯碳作催化剂，甲酸铵作氢源还原硝基，再和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺环合，再水合肼作用下肼解，最后醋酐的作用下酰化得到产物，该工艺路线短，成本低，操作简单，收率高。本文对该合成路线的部分反应条件进行了优化，首先，在还原反应步骤，考虑到甲酸铵的用量较大，三废处理成本较高，我们采用钯碳作催化剂，氢气作氢源还原硝基，并对反应中产生的脱氟杂质的控制与去除进行了研究，其次，在环化反应步骤，我们采用固体光气替代光气酰化，并对固体光气参与反应的反应温度及其用量进行了优化，合成路线如图1所示。

图1 利奈唑胺的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

3,4-二氟硝基苯(上虞市谢氏化学工业有限公司)，吗啉(中国石油吉林石化公司)，(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(4，浙江海正药业股份有限公司)，其余所用的试剂均为分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯(2)的制备

在装有搅拌器，温度计，滴加漏斗的1 L三口圆底烧瓶中，加入3,4-二氟硝基苯(55.0 g，346 mmol)溶于乙醇200 mL中，加入碳酸钠(22.0 g，0.6 eq)，再室温下滴加吗啉(40.0 g，459 mmol，1.3 eq)滴毕，加热回流2 h。反应毕，冰浴冷却后抽滤，再用100 mL水洗涤，再真空抽干，得淡黄色晶体粉末77.0 g，收率98%，mp 112～113℃，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.99～8.02 (m,1H),7.90 (dd,1H,J=2.5,13.0 Hz),6.90 (t,1H,J=9.0 Hz),3.88 (t,1H,J=5.0 Hz),3.28～3.32 (m,4H)。

1.2.2 3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺(3)的制备

在装有搅拌器，温度计的1L三口圆底烧瓶中，依次加入2(40.0 g，176.8 mmol)，甲醇400 mL，氮气置换空气三次，再加入钯碳(2.0 g，5%w/w)，冷却至5℃，再用氮气置换三次，然后用氢气置换氮气三次，反应2 h。过滤滤除钯碳，浓缩至干，用甲醇/水(1∶4，400 mL)重结晶，真空抽干，40℃烘干，得固体化合物30.8 g，收率89.0%，mp 122 ～ 123℃，1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 6.79 (1H,m),6.41 (2H,m),3.84 (4H,m),3.55 (2H,br s),2.96 (4H,m)。

1.2.3 (S)-[[N-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5--噁唑烷基]甲基]邻苯二甲酰亚胺(5)的制备

先将固体光气(25 g，84.2 mmol)与乙酸异戊酯50 mL加入到反应瓶中，室温搅拌至溶清。然后滴加溶有化合物3 (27 g，137.6 mmol)的乙酸异戊酯350 mL溶液，滴毕，升温至回流反应4 h。再依次投入化合物4(27 g，133.0 mmol)，无水溴化锂(2.5 g，28.8mmol)。继续回流反应0.5 h，反应结束后，加入100 mL水，降温至0℃，继续搅拌2 h，过滤，抽干，得到固体化合物45 g，收率85%，mp 196 ～ 200℃，ESI-MS(m/z)：426(M+H),448(M+Na)，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.87 (m,2H),7.75 (m,2H),7.37 (dd,1H,J=3.5,11.0 Hz),7.10 (m,1H),6.90 (t,1H,J=8.4 Hz),4.95 (m,1H),4.08 (m,2H),3.95 (m,2H),3.84 (m,4H),3.04 (m,4H)。

1.2.4 1的制备

将化合物5(45 g，105.8 mmol)、甲醇400 mL及水合肼(50%)35 mL，加入到1 L反应瓶中；加热升温至回流，保持回流反应1h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，加入二氯甲烷300 mL，降温至30℃，搅拌30 min，过滤，有机相用100 mL饱和盐水洗涤，静置分层，二氯甲烷层待用。将上述二氯甲烷层转至反应瓶中，降温至≤10℃，加入40 g三乙胺，控制温度0～15℃，开始滴入35 g醋酸酐/二氯甲烷50 mL溶液至反应中，约30min滴毕，滴毕后，反应30 min，加入饮用水100 mL洗2次，有机相浓缩，用乙酸乙酯/正庚烷(6∶1，700 mL)重结晶，得白色固体31.4 g，收率88%，mp 179 ～170℃，1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.43(dd,1H,J=1.5,14.0 Hz),7.07 (d,1H,J=8.0 Hz),6.96 (t,1H,J=8.5 Hz),6.64(s,1H),4.78(s,1H),4.02(t,1H,J=9.0 Hz),3.88(t,4H,J=4.5 Hz),3.77(t,1H,J=7.5 Hz),3.65(s,2H),3.06(t,4H,J=4.5 Hz),2.02(s,3H)。

2 结果与讨论

2.1 钯碳-氢气对还原反应的影响

在制备3的钯碳催化还原反应中，文献采用钯碳/甲酸铵的方法，考虑到甲酸铵的用量较多，增加三废处理成本，而且甲酸铵受热分解为甲酸和氨气，两者又会在回流冷凝管道内重新生产甲酸铵，从而阻塞回流管，不利于工业化生产。本论文采用氢气代替甲酸铵反应，同时考虑到钯碳还原会有脱氟杂质的生成。因此，先考察不同的反应条件对3的影响(见表1)。从结果可以看出，反应温度对收率影响不大，但对脱氟杂质的影响较大，温度≤30℃，脱氟杂质的量可以有效控制，但是钯碳的浓度增大，使脱氟杂质增加，考虑到脱氟杂质对成品质量的影响，最佳反应工艺条件为：钯碳5%，甲醇，≤30℃反应2 h。

表1 不同的钯碳加氢反应条件对3的影响

2.2 环合反应条件的优化

表2 固体光气反应条件的优化

在制备5的环合反应步骤中，参考文献方法，采用固体光气的方法，考虑到工业化生产中存在光气和氯化氢等气体排放，需要对固体光气的用量进行优化。考虑到反应温度对反应收率影响较大，本文对固体光气参与反应时温度及其用量进行了优化(见表2)。结果发现：固体光气用量为0.6 eq，采用乙酸异戊酯作为反应溶剂，120～140℃反应收率最高。

3 结论

本文优化了以吗啉和3,4-二氟硝基苯为原料，通过缩合、还原、环合、肼解、和酰化反应工业化制备利奈唑胺的工艺，在还原反应中，用氢气还原代替甲酸铵做氢源，在环合反应中，用固体光气代替光气反应构建噁唑烷酮，并优化固体光气参与反应的反应温度及其用量，确定了最佳反应条件，总收率达65.2%，产品结构经1HNMR、ESI-MS确证。

参考文献

[1]於江泉,郑瑞强,林 华,等.利奈唑胺治疗糖肽类抗菌药无效的耐甲氧西林革兰阳性球菌感染3例分析[J].现代预防医学,2010,37(4):800.

[2]崔向丽,赵志刚.新型噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺[J].中国新药杂志,2008,17(6):530-533.

[3]陈 炜,胡建良,张兴贤.利奈唑胺合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):62-63.

[4]黄 强,李 华,牛柏林,等.(R)-N-(3-氟-4-吗啉苯基)-噁唑酮-5-甲基醇制备工艺:CN,1772750A[P].2006-10-01.

[5]张福利,杨春波,梁 斌,等.利奈唑胺中间体的制备方法:CN,103254148A[P].2013-08-21.