N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺的合成研究

2018-05-24陈亚萍

山东化工 2018年9期

陈亚萍

(江阴职业技术学院化纺系，江苏江阴 214400)

西他沙星化学名为7 - [(7S)- 7 -氨基- 5 -氮杂螺环[2.4]G - 5 -基]-8-(1R 1 [6氟化氯，2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是一广谱喹诺酮类抗菌药，普遍应用于治疗严重难治性感染性疾病[1]。与左氧氟沙星比较而言，前者具有很强的抗菌活性，不良反应少，其功能主要体现在，与其他喹诺酮类药物的缺乏是常见的中枢神经系统不良反应，在世界医药行业，被称为“超级”环丙沙星[2]。

西他沙星合成由原料邻苯二甲酸酐开始，经过多步反应得到[3]，其中N -( 2 -溴乙基) - 邻苯二甲酰亚胺是重要的中间体[4]，它的合成收率和质量直接影响到西他沙星的合成。

1 实验

1.1 实验材料及仪器

实验材料：N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺为自制，苯、浓硫酸、对溴甲苯、氢溴酸、溴代苯均为分析纯试剂；氨水、二氯甲烷、THF为化学纯试剂。

实验仪器：DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器，PHS-3C型精密酸度计，101-1AB型电热鼓风干燥箱，UV-7504型分光光度计，北分瑞利红外光谱仪WQF-520，液相色谱质谱联用仪(美国应用生物系统公司)API3200。

1.2 N-(2溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺合成[3]

在三口烧瓶中加入N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺6 g加和27 mLHBr，搅拌混合，水浴控制温度50 ℃，然后慢慢滴加10 ml的浓硫酸，反应温度在72 ℃左右，反应液由开始的淡黄色到均匀溶液澄清最后变为有淡黄色沉淀物产生的混浊液，结束反应放到冰箱中，过夜。用30 mL的去离子水洗涤，20 mL的10%氨水分两次慢慢的中和一下至pH值为7，真空抽滤，并用50 mL 10%氨水洗一次，50 mL去离子水洗两次，干燥，过夜，得到针状白色的晶体，熔点81～83 ℃。

1.3 N-(2溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺检测

1.3.1 红外图谱分析

取干燥纯化产品试样约1mg于干净的玛瑙研钵中，在红外灯下研磨成细粉，再加入约150 mg干燥的KBr一起研磨至两者完全混合均匀，颗粒粒度约为2μ以下。取适量的混合样品于干净的压片模具中，堆积均匀，压片约30s，制成透明试样薄片。将试样薄片放入红外光谱仪的样品室中，先测空白背景，再将样品置于光路中，测量样品红外光谱图。

1.3.2 质谱分析

溶液配制：将待分析的样品用乙腈溶解。打开仪器，启动质谱操作软件，设定仪器及实验条件。

确定母离子，扫描模式：四极杆，电离方式：电喷雾电离，质荷比扫描范围：340～370，极性：positive，时间：2s，进样：直接进样，调节参数：手动调节DP，GS1等参数，观察TIC，等信号走行平稳后，勾选MAC，10cycles，寻找母离子。

确定子离子，扫描模式：四极杆，电离方式：电喷雾电离，质荷比扫描范围：50～357，极性：positive，时间：2s，进样：直接进样，观察TIC，等信号走行平稳后，勾选MAC，10cycles，寻找子离子，手动调节CE参数，使子离子的强度占图谱中基峰强度的三分之一至四分之一，保存质谱图。

2 N-(2溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺合成结果与讨论

2.1 N-(2溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺检测结果

2.1.1 红外图谱分析结果

图1 N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺红外图谱

由图1可以看出在2700～2800 cm-1处有亚甲基的伸缩振动吸收峰，在1600～1700 cm-1处有羰基伸缩振动吸收峰，在600～800 cm-1处有溴碳键的振动吸收峰可以判定为所合成目标化合物。

2.1.2 质谱分析结果

图2 N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺H-NMR的图谱

在化学位移4左右的地方有两对氢分别为与溴连接碳上的两个氢和相邻碳上两个氢偶合，化学位移为7.5～7.9的四个氢为苯环上四个氢相互作用，可以判定为所合成目标化合物。

2.2 合成影响因素讨论

2.2.1 反应时间的影响

考察反应时间对收率的影响，以浓硫酸为脱水剂，选择HBr与浓硫酸比为27∶10，HBr量约为27 mL，反应物N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺为6 g，反应温度72℃，结果如表1。

表1 反应时间与产品收率的关系表

当反应时间为8～12 h，随着反应时间的延长，产品收率由68.6%上升为82.5%，收率也增加明显，但当反应时间大于12 h后，收率仅略有增加，所以反应时间以12h左右为宜。

2.2.2 反应温度的影响

为了考察反应温度对收率的影响，选择HBr与浓硫酸比为27∶10，HBr量约为27 mL，反应物N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺为6g，反应时间为12 h，设计出如表2反应进行研究。

表2 反应温度与产品收率的关系表

反应温度为在72℃时收率较高，达82.5%，反应温度为60℃及65℃时，反应收率较低，反应温度高于72℃时，随着温度的逐渐升高，收率反而降低，因此此反应温度不宜过高，不然带来复杂副产品且带来安全问题，所以反应温度选择为72℃左右较为合理。

2.2.3 硫酸与氢溴酸用量比例的影响

硫酸为浓硫酸为脱水剂和催化剂，硫酸用量的多少直接影响反应效果，将反应温度固定在72℃，反应的时间确定为12 h，HBr量为27 mL，反应物N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺为6 g，改变氢溴酸和硫酸的配比，设计出如表3反应进行研究。

表3 酸的用量比例与产品收率的关系表

由表3可以看出，当HBr∶H2SO4(mL∶mL)配比为17∶10时收率为75.7%，与配比为27∶10收率82.6%相比，硫酸量的增加收率反而降低，产品的色泽也较差，主要是反应过程中出现了部分碳化现象，当HBr∶H2SO4(mL∶mL)配比为37∶10时,收率为73.1%，这主要是脱水剂硫酸用量不足导致的，所以选择 HBr与浓硫酸的用量比为27∶10较好。

2.2.4 原料N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺用量的影响

反应需HBr过量，当HBr量不足时反应不完全收率很低，HBr的量增加的太多，收率增加并不多，为了考察原料用量的影响，固定反应时间12 h、反应温度72℃以及最佳HBr和浓硫酸比27∶10， HBr量为27 mL。设计出如表4反应进行研究。

表4 原料用量与收率的关系表

由表4中数据可以看出当反应时间、反应温度以及HBr和浓硫酸比均为最佳时，当原料用量由3 g增加6 g时HBr的过量充足，收率稳定在较高收率82%以上，随着原料的用量超过6 g时，由于HBr的用量不足，反应收率下降明显，考虑原料成本，以原料加入6 g为宜，即原料N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺与HBr的投料比为2∶9。