新型抗生素teixobactin的研究进展

李坤，秦明倩，闫俊依，索琰琰

(河北农业大学 理工学院，河北 沧州 061100)

近三十年很少发现新型抗生素，成熟抗生素的耐药性问题也逐年严峻，刘楝[2]等人综述了平板素2006年发现以来的合成策略，所以teixobactin的发现一时引发了科学界对其研究的热潮，主要是对其核心部位持久双杀霉素-一种罕见的氨基酸组成的肽抗生素-及其衍生物的合成。

1 结构

Teixobactin(如下图所示)结构中有吲哚生物碱，这些生物碱起到外排泵抑制电位的作用。可能在感染革兰阴性杆菌感染多药耐药患者的治疗成本效益的抗菌组合发展有很大的帮助。目前的临床抗菌药物的耐药性上升是一个迫在眉睫的威胁，全球公共卫生和突出的需求用于药物发现的新的先导化合物。这样一个潜在的铅化合物、多肽类抗生素teixobactin，最近从原始的细菌源被孤立，并对广泛耐药菌无电阻表观发展有非常高的效力。

许多天然核苷及其类似物是抗肿瘤和抗病毒治疗的基石，对不同的细菌和真菌菌株的抗菌活性较好。以核苷为基础的化合物针对细菌和真菌细胞的几个关键过程，如核苷代谢和细胞壁、核酸和蛋白质生物合成等对其进行攻击，目前teixobactin也正在该放向开发中。抗生素的合成涉及酶生物合成的集群，但发现以来，化学家已经成功地通过固相肽合成了teixobactin。除此之外，大环内酯环和疏水长的N-末端尾巴是必要的结构，但确切的立体化学和组成的尾巴可以改变，同时仍然保持活动，尽管teixobactin结构简单，仍然保持还原衍生物合理的活动。

2 合成

Giltrap,A.M[3]等人介绍了环状缩肽的天然产物的全合成teixobactin。实现了通过固相肽合成teixobactin，将L-allo-Enduracididine作为一个适当的保护盒及合成使用树脂酯化反应和液相大环内酰胺键。合成天然产物被证明对一系列革兰氏阳性病原菌有强有力的抗菌活性，包括结核分枝杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。Jin,K[4]等人为了应对全球细菌多药耐药性，一直致力于开发新的抗生素从最近未培养细菌土壤模型中分离teixobactin，并报告其全合成的高度收敛SER结扎方法和策略可以为更多科研人员提供类似的天然产品的路线。持久双杀霉素是其核心部位，是一种由罕见的氨基酸残基组成的，只存在于少数天然产品中，具有良好的抗菌活性的物质。目前正在发展挑战性高效的合成路线，以促进药物teixobactin进展。

3 杀菌

teixobactin是通过抑制细菌细胞壁的合成来达到杀菌目的的抗生素，具体通过双靶向攻击细胞前壁，结合多种细菌萜醇与细胞壁前体，抑制肽聚糖和磷壁酸的合成导致细胞溶解。令人印象深刻的是其杀菌活性来自目标的协同抑制作用，导致细胞壁的破坏，离域的自溶随后细胞裂解。还发现teixobactin不依附成熟肽聚糖，进一步增加其活性高的细胞密度和对万古霉素中介金金黄色葡萄球菌(签证)分离的肽聚糖层增厚。这些发现增加了teixobactin作为一个潜在治疗剂的吸引力，用于治疗由革兰氏阳性病原体引起的感染。

衍生物疏水亲水残基的作用对L-allo-Enduracididine非蛋白基因取代精氨酸、赖氨酸进行扫描，保持亲水性和疏水性肽家族抗菌活性氨基酸之间的平衡。因此，四赖氨酸异亮氨酸残基导致的损失和赖氨酸的极性电荷的残基丙氨酸替代，在某些情况下提高了抗菌活性。

4 应用

《teixobactin药效团精氨酸类似物的比较研究》[6]提到teixobactin在革兰氏阳性细菌的最小抑制浓度(MIC)下比teixobactin arg10具有更多的活性。大环内酯环是关键；疏水性的N-末端尾巴是重要的。这些调查结果为开发更简单的teixobactin同系物与增强药物的性质奠定了基础。

5 展望

抗菌素耐药性与寻找新抗生素的这场竞赛是开发抗生素的研究人员乃至社会上每个人面临的重要问题，需要人们联合起来共同解决抗生素耐药性提高的全球危机。但这些新的抗生素将来能否运用于临床造福人类仍值得期待，还有哪些新的抗生素等待更多的科研人员发现呢？

参考文献：

[1] Ling L L,Schneider T,Peoples A J,et al.A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance.[J].Nature,2015,520(7547):455-459.

[2] 刘楝,周淑晶,孙炳峰.Platencin(平板素)的全合成研究进展[J].有机化学,2016,36(9):2091-2104.

[3] Giltrap,A.M.,Total Synthesis of Teixobactin.2016.

[4] Jin,K.and H.S.Iek,Total synthesis of teixobactin.2016.

[5] Atkinson D J,Naysmith B J,Furkert D P,et al.Enduracididine,a rare amino acid component of peptide antibiotics:Natural products and synthesis:[J].Beilstein Journal of Organic Chemistry,2016,12(1):2325.

[6] Yang H,Chen K H,Nowick J S.Elucidation of the Teixobactin Pharmacophore[J].Acs Chemical Biology,2016,11(7):1823.