PD—1/PD—L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的应用进展

弓瑾 李建强

[摘要]肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤，死亡率居所有恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌所占比例最高。至今为止，非小细胞肺癌的治疗方式有限且效果不佳，所以急需一种更为有效的治疗方式。近几年，随着程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）研究的不断深入，作用于免疫检查点的新型治疗方案已逐渐应用于临床，并取得了巨大的成果，其中，PD-1/PD-L1抑制剂的问世则对晚期非小细胞肺癌的治疗有极其重要的临床意义。本文旨在综述目前常用的PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的临床应用及进展。

[关键词]非小细胞肺癌；程序性死亡因子-1及配体抑制剂；临床应用；应用进展

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（c）-0029-04

[Abstract]Lung cancer is the most common malignant tumor in the world，and the mortality of lung cancer still is the first in all of tumors.Non-small cell lung cancer has a large proportion of the lung cancer.However，the current treatments for non-small cell lung cancer are limited and ineffective.Therefore，it is urgent to find a more effective treatment for non-small cell lung cancer.Programmed death-1 （PD-1） and its ligand，an important immunosuppressive molecule，whose ligand is PD-L1，has been discovered for over 20 years.In recent years，with the deepening research of programmed death-1（PD-1） and its ligand （PD-L1），the new treatment methods on the immune checkpoint has been gradually applied in clinical and gotten great achievements.Among them，the PD-1/PD-L1 inhibitors used to treat non-small cell lung cancer that have been significant clinical effect for the advanced patients.This paper reviewed the clinical effect and application of PD-1/PD-L1 inhibitors used commonly for non-small cell lung cancer.

[Key words]Non-small cell lung cancer；PD-1/PD-L1 inhibitors；Clinical effect；Clinical application

肺癌是目前世界范圍内最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80%～85%[1]。虽然目前肺癌治疗的研究在不断地深入，但肺癌患者的死亡率依然居所有恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌的患者死亡率最高[2]。目前非小细胞肺癌的治疗方式主要有手术、放疗和化疗，但治疗效果不佳，患者接受治疗后远期生存率仍处于较低的水平[3]。多数非小细胞肺癌患者在确诊时已处于晚期或发生转移，且部分患者常伴有其他难治性疾病，失去手术治疗的机会，预后更差。

对早期非小细胞肺癌患者，常规治疗方式主要为手术切除联合放、化疗，而对晚期患者，目前治疗方式主要为化疗。非小细胞肺癌的传统一线治疗方案是细胞毒类药物联合含铂类药物，此方案中位生存期为8～12个月[4-5]。多西他赛作为二线用药，适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌患者[6-8]。虽然大多数非小细胞肺癌患者在行放、化疗后病情有所改善，但因疾病进展迅速，总体疗效仍不理想。近几年，随着对程序性死亡因子-1（Programmed death-1，PD-1）的深入研究，及PD-1/PD-L1抑制剂的问世，作用于免疫检查点的新型治疗方案已逐渐应用于临床，并取得了巨大的成果[9]。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到，故得其名。PD-1主要表达于多种免疫细胞，如T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2，属于B7家族蛋白，主要表达于肿瘤细胞和树突状细胞。初始T细胞的活化需要两个不同的细胞外信号的共同刺激，其中第二信号为共刺激分子，B7家族即为其中之一。PD-1与PD-L1相互作用可抑制机体的免疫反应[10]。有大量文献报道在非小细胞肺癌的肿瘤细胞中存在PD-L1的表达，因此，通过阻断PD-1/PD-L1的结合可恢复免疫细胞对肿瘤的有效免疫应答[11]。

2 PD-1/PD-L1抑制机体免疫反应的作用机制

免疫系统发挥抗癌作用是一个多步骤的过程，很大一部分是通过CD8+细胞毒性T细胞进行调节，但多种因素作用于这个过程的各个环节则推动或抑制了免疫功能[12-13]。其中，PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中属于抑制免疫反应的重要因素，因此，如何抑制PD-1/PD-L1对肿瘤的治疗具有直接和现实的意义[14-15]。目前已有大量文献研究证明PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中可启动免疫系统的免疫应答从而起到对抗肿瘤的作用。任何一种类型的肿瘤都可伴随炎症反应或非炎症反应[16]。特定的肿瘤类型一般表现为特定的免疫反应，例如黑色素瘤、肺癌、肾癌和移行细胞癌一般伴随炎症反应，而结直肠癌和胰腺癌则一般不伴随炎症反应[17-20]。其中，伴随炎症反应的免疫反应的共同特点包括密集的CD8+细胞毒性T细胞渗入、广泛的趋化因子、PD-L1的表达、IFN-1和高表达的IFN-r基因[16，21]。目前有一种假设认为伴随肿瘤的炎症反应中存在一种因果关系：CD8+细胞毒性T细胞识别癌症相关抗原，诱导产生IFN-г，最终导致PD-L1在相邻的肿瘤浸润的免疫细胞上表达，在某些情况下，也可表达在肿瘤细胞上[22-23]。CD8+T细胞表达的PD-1可以抑制T细胞受体信号，所以PD-L1可通过其受体PD-1和B7.1作为一种负性反馈调节器。因此，伴随肿瘤的炎症反应是通过已有的CD8+细胞毒性T细胞与肿瘤细胞相互作用建立一种抗癌免疫机制，而肿瘤细胞内PD-L1的表达则抑制该机制的建立。

3目前临床用于治疗非小细胞肺癌的PD-1/PD-L1抑制剂及面临的问题

目前由于靶向药物本身的毒性、应用靶向药物后的治疗效果不佳及肿瘤对靶向药物的耐药性，大多数治疗非小细胞肺癌的新型靶向药物较难应用于临床或临床试验取得理想的效果[24-25]。此外，这些靶向药物在单独治疗非小细胞肺癌时，其生存率对多西他赛无明显优势。因此非小细胞肺癌的治疗药物更需要尽快研发。目前一些PD-1与PD-L1的单克隆抗体靶向药物已经应用于临床，而另一部分药物仍处于临床试验阶段。

3.1 Nivolumab

Nivolumab是一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗非小细胞肺癌的人体免疫球蛋白（IgG4）抗PD-1的单克隆靶向药物，主要用于单一化疗或联合其他化疗药物治疗[26]。目前，进展期非小细胞肺癌在使用含铂类的标准一线化疗方案失败后，可使用Nivolumab作为二线治疗药物。Brahmer等[27]随机选取了272例经过铂类一线化疗失败的非小细胞肺癌患者，将其分为两组，一组使用Nivolumab（3 mg/kg，每2周使用），另一组使用多西他赛（75 mg/m2，每3周使用），结果显示相较于多西他赛，使用Nivolumab有更长的中位生存期（9.2个月 vs. 6个月，HR=0.59，P<0.001）和更高的客观缓解率（20% vs. 9%）。而就安全性来说，Nivolumab比多西他赛则有更低的3级或4级化疗相关不良事件（7% vs. 55%）。Borghaei等[28]在一个Ⅲ期临床试验选取582例进展期非小细胞肺癌患者也显示了相似的结果，相较于多西他赛，Nivolumab有更长的总生存期（12.2个月vs. 9.4个月，HR=0.73，P=0.002）。而对于经过多种方案治疗后的进展期非小细胞肺癌患者，有研究显示单独使用Nivolumab的缓解率为14.5%[29]。而且，这些研究结果还有实际意义，因为即使肿瘤患者中PD-L1不表达，这些患者使用该药物后仍可有缓解。

Nivolumab在治疗非小细胞肺癌的疗效得到充分肯定，但尚存在很多问题需进一步的研究及探索，如用于一线治疗，与传统化疗方案比较能否胜出；Nivolumab能否与其他治疗手段及治疗药物联合应用；其方案如何制定；PD-L1的表达是否可以预测疗效；是否可以联合两种免疫检验点抑制剂等。

3.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是另一種用于治疗非小细胞肺癌的人体免疫球蛋白（IgG4）抗PD-1的单克隆靶向药物。Edward等[30]评估了一批非小细胞肺癌患者（其中一部分人以前接受过治疗，一部分人没有接受过治疗），让其接受不同剂量抗PD-1抑制剂Pembrolizumab的治疗。在10 mg/kg（2周或3周）或2 mg/kg（每3周）的剂量下，Pembrolizumab的副作用可忽略并能产生持久的疗效。发现，在给予10 mg/kg 2周与10 mg/kg 3周的剂量的患者中，在疗效或副作用方面没有显著差异。在具有相似疗效的剂量中，通常建议使用最低剂量。在未经治疗的和治疗过的患者中，有超过50%的患者获得更好的疗效和更长的总生存期，这表明PD-L1通路可以作为一个治疗靶点[21，31-32]。另外，PD-L1表达也可识别Pembrolizumab来发挥作用，肿瘤细胞中存在的CD8+T细胞和细胞因子可作为PD-L1的补充来识别Pembrolizumab[33-34]。

总之，Garon等[30]已证明了在之前接受过治疗和未接受治疗的非小细胞肺癌患者使用Pembrolizumab的有效性和安全性，且PD-L1表达的前瞻性试验是可行的，并且回顾性地分析了患者临床受益于Pembrolizumab的治疗。目前正进行随机临床试验，该药物也正在评估，并与其他试剂相结合，以期更快的应用于非小细胞肺癌的治疗中。

3.3 Atezolizumab

Atezolizumab是一种程序性死亡配体（PD-L1或CD274抗原）的单克隆抗体靶向药物，是由Genentech开发的用于各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。它在美国已被批准作为移行细胞癌的二线治疗，作为非小细胞肺癌的二线治疗正在进行临床实验[35]。在之前治疗非小细胞肺癌随机Ⅱ期实验中，相较于多西他赛每3周75 mg/m2，Atezolizumab 1200 mg 3周可显著提高生存率。在随访了13个月的患者中，相对于多西他赛组9.7个月的治疗生存期（n=143；P=0.04）， Atezolizumab组的治疗生存期为12.6个月（n=144），同时，无进展生存期是2.7和3个月，每组中有15%的患者达到了可观的疗效[36]。肿瘤细胞或免疫细胞中PD-L1的高水平表达明显改善了总生存期。接受Atezolizumab和多西他赛治疗的肿瘤细胞（≥50%的PD-L1表达细胞）患者或免疫细胞（≥10%的PD-L1表达细胞）患者，中位总生存期为15.5个月和11.1个月，说明与多西他赛相比，接受Atezolizumab的患者有更长的总生存期。 一个正在进行的Ib期研究发现采用Atezolizumab 每3周15 mg/kg联合标准化疗（卡铂+紫杉醇、培美曲塞或清蛋白结合型紫杉醇4～6周期）治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的客观缓解率为67%，表明Atezolizumab单用或联合标准化疗均有较高的客观缓解率及较长的总生存期。

3.4目前面临的问题

因肿瘤免疫药物使用后有些代表性的反应特征，如延迟反应，部分患者治疗反应或疾病稳定出现时间晚，甚至出现在按照传统评价治疗进展后；持久的临床获益：治疗终止后仍可继续获得疗效并长期生存，这些都可能引起目前临床试验中PD-1/PD-L1抑制剂的有效性有所下降，因此需要进行更长时间的随访，评估或寻找相关的免疫特异性研究终点来评估疗效。

4展望

免疫抑制劑的应用是近年来出现的最激动人心、最有希望攻克晚期肿瘤的治疗方案。PD-1/PD-L1的发现已经有20多年，大量研究证实了PD-1/PD-L1抑制剂在治疗大范围的实体瘤和血液系统的恶性肿瘤有着重要的临床意义，在治疗癌症方面提供了一个新的手段。PD-1/PD-L1抑制剂已经迅速确立了作为非小细胞肺癌二线治疗的标准治疗的地位。此外，最近的肿瘤免疫学的基础研究证实了PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤的免疫监视、免疫编辑、免疫逃逸中发挥着重要作用[37]。然而，PD-1/PD-L1抑制剂仍处于起步阶段，目前正在进行大量的临床试验，探索能够优化预后、预测疗效、克服耐药性的方案。这些研究的结果将有助于指导临床医师如何更好地将PD-1/PD-L1抑制剂应用到非小细胞肺癌的治疗中，使患者获得最优的治疗效果。

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