右美托咪定在体外循环心脏手术中的应用研究进展

钟河江 杨天德

[摘要]右美托咪定是高选择性α2受体激动剂，具有剂量依赖的镇静、镇痛和抗交感活性，缓解麻醉及手术相关的应激反应，且无明显呼吸抑制等特性，作为麻醉辅助药物广泛应用于临床。近年来研究表明，右美托咪定用于体外循环心脏手术可减少麻醉药物用量，稳定血流动力学，具有明显的心肌保护作用，并具有抗炎特性，能明显减少患者围术期心血管事件发生率，促进心脏手术患者术后康复。本文就右美托咪定在体外循环心脏手术中的临床应用进行了简要综述。

[关键词]右美托咪定；体外循环；心脏手术；心肌保护；麻醉

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（c）-0025-04

[Abstract]Dexmedetomidine，a highly selective α2 agonist，provides dose-dependent sedation，analgesia，and anti-sympathetic activity.It alleviates the stress associated with anesthesia and surgery，without obvious respiratory depression.Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct was widely used in clinical anesthesia.Recently，studies have shown that perioperative administration of dexmedetomidine decreases the need for anesthetics and maintains hemodynamic stability.It induces myocardial protection and anti-inflammatory effects and significantly reduces the incidence of perioperative cardiovascular events in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.Therefore，perioperative dexmedetomidine improves the recovery of the patients undergoing cardiac surgery.This paper mainly elaborate the clinical use of dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

[Key words]Dexmedetomidine；Cardiopulmonary bypass；Cardiac surgery；Myocardial protection；Anesthesia

心血管事件是心脏手术围术期常见并发症，不仅延长患者住院时间，增加医疗费用，而且增加死亡率。外科应激反应引起患者儿茶酚胺水平增高是诱发心血管事件的主要因素之一。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是新一代高选择性α2受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感活性，并且无明显呼吸抑制，作为麻醉辅助药物广泛应用于临床。近年来研究表明，DEX用于体外循环心脏手术具有明显的心肌保护和稳定血流动力学的作用，能明显减少患者围术期心血管事件发生率[1]，促进心脏手术患者术后康复，已广泛应用于心脏手术。

1右美托咪定的药理特性

DEX作为α2受体激动剂，通过剂量依赖激活突触前、突触后及突触外的α2受体，产生其药理特性。DEX与蓝斑核的受体结合产生镇静及抗焦虑作用，与脊髓内受体结合产生镇痛作用，激活位于交感神经及中枢神经系统的突触前受体可产生抗交感活性，缓解应激反应，并无明显呼吸抑制。此外，DEX還具有利尿、抗寒颤及减少术后谵妄，并能减少术中阿片类药物及全身麻醉药物的用量[2]，是全身麻醉较好的辅助药物。DEX对血压的影响呈双相、剂量依赖性变化，其血流动力学效应来自外周及中枢性机制。在高剂量时，DEX通过激活位于血管平滑肌细胞的α2β受体，产生血压升高效应，此效应可由缓慢静脉注射所消除。在低剂量时，DEX的主要作用是降低交感神经活性，通过在神经效应器接头处减少去甲肾上腺素释放和抑制交感神经的神经传递，显著降低循环中儿茶酚胺水平，并伴随轻度血压下降和适度的心率减慢。当持续输注DEX时，可产生稳定的血流动力学效应，明显的低血压反应常发生在低血容量或血管收缩状态的患者。给予DEX后出现的心动过缓，可能与中枢性交感神经抑制、部分性压力感受器反射和副交感神经活性增强有关，常见于副交感神经张力较高的年轻患者。

2右美托咪定的心肌保护作用

动物实验研究表明，DEX对心肌缺血再灌注损伤有保护作用。在离体大鼠心脏缺血再灌注损伤模型中，发现缺血前给予DEX可明显减小心肌梗死面积，通过α2受体产生心肌保护作用[3]。同样，在离体大鼠心脏缺氧再复氧损伤模型中，缺氧前给予DEX可对缺氧再复氧诱发的左室功能障碍有直接的保护作用，但缺氧后给予DEX则无此效应[4]。心肌缺血可引起心肌组织去甲肾上腺素浓度迅速增加，进一步加速心肌损伤，诱发室性心律失常。Yoshitomi等[5]将DEX直接注射到猪心脏冠状动脉左前降支，发现DEX能明显减少灌注诱发的室性心律失常，增强心室收缩性，并抑制再灌注后去甲肾上腺素浓度的增加。因此，DEX可以不通过中枢神经系统介导，直接作用于心肌，对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用。冠状动脉内给予DEX产生的心肌保护作用可能是通过激活心脏突触前α2受体所介导。另外，在心肌缺血之后再给予DEX，虽然对血流动力学及冠脉血流无明显影响，但却能显著增加心肌梗死面积[6]。由此可见，DEX的给药时机也对其心肌保护作用产生一定的影响。

临床研究表明，DEX是心脏手术中较有益的麻醉辅助药物。Wijeysundera等[7]调查了成人心血管手术中应用α2受体激动剂（包括DEX、可乐定及米伐西醇）对围术期心血管并发症及死亡率的影响，发现α2受体激动剂能明显降低患者在心血管手术期间心肌梗死发生率及死亡率。Riha等[8]观察了DEX联合氯胺酮用于冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）对心脏的保护作用，发现与七氟醚联合舒芬太尼相比，DEX联合氯胺酮组更能显著地降低心肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，因此认为DEX联合氯胺酮麻醉对心脏保护作用优于七氟醚联合舒芬太尼麻醉。Chi等[9]发现给予DEX负荷量1 μg/kg及维持量0.6 μg/（kg·h）可减少非体外循环冠脉搭桥术患者心肌损伤。在心脏手术中，血压升高和心率增快均可增加心脏后负荷，引起心肌氧供需平衡失调。DEX作为α2受体激动剂可减轻麻醉及手术操作引起的交感应激反应，降低血中儿茶酚胺浓度，因此在心血管手术中可稳定血流动力学，降低心动过速的发生率，改善患者围术期心肌氧供需平衡，从而有助于减轻心肌损伤。

虽然大量动物实验及临床研究证实了DEX具有明显的心肌保护作用，但在一些研究中未曾得到证实。Tosun等[10]在体外循环CABG患者给予DEX负荷量0.5 μg/kg及维持量0.5 μg/（kg·h）至手术结束，与对照组比较，术后2、24和48 h的CK-MB及cTnⅠ差异均无统计学意义，故认为DEX不能减少体外循环CABG患者心肌损伤。在另一项非体外循环冠脉搭桥术的研究中，围术期输注DEX0.3～0.7 μg/（kg·h），术后CK-MB和cTnⅠ变化水平与对照组差异均无统计学意义，认为应用此剂量DEX不能明显减轻心肌损伤[11]。对于这些研究结果的差异，可能是因为临床研究受多种因素影响，如样本量偏小、DEX使用剂量小以及临床中应用如七氟醚、瑞芬太尼等具有一定的心肌保护作用的麻醉药物，干扰了其研究结果。

3右美托咪定具有抗炎作用

体外循环心脏手术由于血液与体外循环管道接触、外科创伤及缺血再灌注损伤等均可诱发炎症反应，引起各种炎性介质释放增加，导致组织器官功能障碍。抗炎是减少体外循环心脏手术后组织器官功能障碍的重要保护措施。在内毒素诱发的休克大鼠模型研究中，DEX可降低大鼠死亡率，降低内毒素大鼠炎性细胞因子TNF-α及IL-6血浆水平[12]。另有研究表明，α2受体激动剂可调控内毒素诱导巨噬细胞TNF-α的分泌[13]。并且，DEX可抑制内毒素刺激外周血单核细胞TNF-α及IL-6的产生[12-14]。因此，DEX可能通过调控巨噬细胞及单核细胞细胞因子的产生而发挥抗炎效应[12]。虽然目前尚无系统性在体研究以明确DEX对人体炎性细胞功能的影响，但在临床研究中，术后给予DEX可明显缓解细胞因子TNF-α、IL-1及IL-6升高[15-16]。Bulow等[17]發现在异丙酚及舒芬太尼全身麻醉下，术中联合应用0.3 μg/（kg·h）的DEX能明显减少微创体外循环（mini-CPB）下行CABG术患者血浆中IL-1、IL-6、TNF-α及INF-γ水平，能减轻CABG术后的炎症反应。在主动脉阻断后应用DEX负荷量1 μg/kg，随后以0.5 μg/（kg·h）维持至术毕，发现DEX能明显降低体外循环诱发的血浆中高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）及IL-6水平增高[18]。HMGB1可诱导巨噬细胞及中性粒细胞产生炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等，其在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用。因此，DEX在体外循环心脏手术中具有一定的抗炎效应，减少炎性介质释放，有利于患者术后康复。

4右美托咪定在小儿心脏手术中的应用

即使目前DEX批准的指征仅用于成年患者机械通气24 h内镇静，但由于DEX具有较多的临床应用优点，其在小儿手术及术后ICU中的应用研究越来越多。研究表明，婴幼儿胸心外科手术后ICU镇静所需的DEX剂量要大于年长儿童[19]。DEX的药代动力学与患者年龄相关，在<2岁婴幼儿与>2岁小儿相比，总的血浆清除率相似，但分布容积和清除半衰期（t1/2）在<2岁婴幼儿明显增加[20]。有少数关于DEX在小儿心脏手术中的应用研究。Mukhtar等[21]在30例体外循环心脏手术的小儿患者，发现相对于基础值，应用DEX（负荷量0.5 μg/kg 10 min注完，维持量0.5 μg/（kg·h）后在切皮过程中动脉血压和心率均明显下降。在对照组，心率和动脉血压在切皮至体外循环结束均明显增加。两组的血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素及血糖相对于基础值均明显增加，然而这些值在对照组均明显高于DEX组。据此认为婴幼儿心脏手术中应用DEX可引起心率和动脉血压下降，并降低皮质醇、儿茶酚胺和血糖水平，缓解外科手术刺激诱发的血流动力学波动及神经内分泌反应。

在健康成年患者，DEX血浆浓度低于1.9 ng/ml对肺血管阻力无影响，但高于此浓度则可明显增加肺血管阻力[22]。Lazol等[23]应用超声心动图观察了DEX对先天性心脏病患儿术后肺动脉压力的影响，发现给予DEX负荷量后肺动脉收缩压有轻度下降，研究者认为这不是由DEX对肺动脉有直接扩张作用所致，而是与DEX镇静、镇痛和激活了中枢神经系统α2受体引起的抗交感活性有关，因此认为常规剂量的DEX并不增加患儿先天性心脏病术后肺动脉压力。术后应用DEX，由于可降低麻醉药物及阿片类药物用量，且对呼吸功能影响较小，有利于患儿术后早期撤离呼吸机及拔除气管导管。然而，对于复杂先天性心脏病和梗阻性病变患儿行心脏手术期间，在体外循环转流之前宜谨慎应用DEX，而在体外循环期间和术后ICU应用DEX是有益处的[24]。

5右美托咪定的心血管不良反應

DEX除引起双相的心血管反应外，对心脏传导系统也有一定的影响。Hammer等[25]发现DEX可抑制小儿窦房结和房室结功能，QT间期延长。因此，患者接受其他影响心脏传导的药物（如地高辛、β受体阻滞剂及抗心律失常药物等）治疗时，可增强DEX相关的心动过缓风险。对于心脏传导系统异常的患者进行心脏手术，以及术中需靠近心脏传导组织进行缝合的手术（如室间隔缺损修补、房室管手术等），应用DEX就可能加重其心脏传导障碍。进行心脏电生理检测的患者也建议不使用DEX，其可干扰心脏传导系统。另外，有严重心动过缓和/或房室传导功能障碍的患者也应避免使用DEX。然而，Chrysostomou等[26]研究发现先天性心脏病患儿术后应用DEX与对照组相比并不明显延长心电图PR和QRS间期，认为DEX对婴幼儿心脏传导系统没有明显影响。

DEX可诱发心动过缓，若同时使用其他负性变时作用药物，则有发生的严重心动过缓，甚至心跳骤停的风险。Bharati等[27]报道了6例应用DEX引发术中心跳骤停的病例，其中1例有明显的心动过缓，3例有急性血压下降，其余2例心跳骤停前有明显的外科失血或急性血压下降。Shah等[28]报道一例老年女性患者应用DEX在拔出起搏器导线过程中发生心跳骤停，作者推测患者可能存在心脏传导系统疾患，使用DEX后因其抗交感特性可能引起心脏起搏阈值增加，导致起搏脉冲的非捕获，引发心室停顿及心跳骤停，所以在心脏传导系统障碍的患者中慎用DEX。然而，患者术中发生心跳骤停可能是多种因素作用的结果，如患者心脏传导系统障碍、低血容量、合用其他药物（如全身麻醉药及阿片类药物）对心动过缓和低血容量产生协同效应、增加迷走神经兴奋的药物（吡斯的明）、DEX剂量过大以及合用抗心律失常药物（如胺碘酮）等，若能及早消除这些不利因素并加以预防，是可以避免患者术中发生心跳骤停的。

6小结

DEX在体外循环心脏手术中除镇静、镇痛作用外，还具有抗交感活性，缓解麻醉及手术刺激引发的应激反应，在围术期能稳定血流动力学并具有明显的心肌保护作用，同时还具有一定的抗炎特性，能减少患者围术期心血管事件发生率，在心脏手术中应用前景广阔。虽然目前在小儿心脏手术中的应用研究较少，但随着基础与临床研究的不断深入，DEX在婴幼儿心脏手术中应用的剂量及有关的安全性将进一步得到明确。

[参考文献]

[1]Gong Z，Ma L，Zhong YL，et al.Myocardial protective effects of Dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery： A meta-analysis and systematic review[J].Exp Ther Med，2017，13（5）：2355-2361.

[2]Sun Y，Liu J，Yuan X，et al.Effects of Dexmedetomidine on emergence delirium in pediatric cardiac surgery[J].Minerva Pediatr，2017，69（3）：165-173.

[3]Okada H，Kurita T，Mochizuki T，et al.The cardioprotective effect of Dexmedetomidine on global ischaemia in isolated rat hearts[J].Resuscitation，2007，74（3）：538-545.

[4]Guo H，Takahashi S，Cho S，et al.The effects of Dexmedetomidine on left ventricular function during hypoxia and reoxygenation in isolated rat hearts[J].Anesth Analg，2005，100（3）：629-635.

[5]Yoshitomi O，Cho S，Hara T，et al.Direct protective effects of Dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J].Shock，2012，38（1）：92-97.

[6]Mimuro S，Katoh T，Suzuki A，et al.Deterioration of myocardial injury due to Dexmedetomidine administration after myocardial ischaemia[J].Resuscitation，2010，81（12）：1714-1717.

[7]Wijeysundera DN，Naik JS，Beattie WS.Alpha-2 adrenergic agonists to prevent perioperative cardiovascular complications： a meta-analysis[J].Am J Med，2003，114（9）：742-752.

[8]Riha H，Kotulak T，Brezina A，et al.Comparison of the effects of Ketamine-Dexmedetomidine and Sevoflurane-Sufentanil anesthesia on cardiac biomarkers after cardiac surgery： an observational study[J].Physiol Res，2012，61（1）：63-72.

[9]Chi X，Liao M，Chen X，et al.Dexmedetomidine attenuates myocardial injury in off-pump coronary artery bypass graft surgery[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2016，30（1）：44-50.

[10]Tosun Z，Baktir M，Kahraman HC，et al.Does Dexmedetomidine provide cardioprotection in coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass：A pilot study[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2013，27（4）：710-715.

[11]Kim HJ，Kim WH，Kim G，et al.A comparison among infusion of Lidocaine and Dexmedetomidine alone and in combination in subjects undergoing coronary artery bypass graft： a randomized trial[J].Contemp Clin Trials，2014，39（2）：303-309.

[12]Taniguchi T，Kidani Y，Kanakura H，et al.Effects of Dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Crit Care Med，2004，32（6）：1322-1326.

[13]Szelenyi J，Kiss JP，Vizi ES.Differential involvement of sympathetic nervous system and immune system in the modulation of TNF-α production by α2-and β-adrenoceptors in mice[J].J Neuroimmunol，2000，103（1）： 34-40.

[14]Qiao H，Sanders RD，Ma D，et al.Sedation improves early outcome in severely septic Sprague Dawley rats[J].Crit Care， 2009，13（4）：R136.

[15]Memis D，Hekimoglu S，Vatan I，et al.Effects of Midazolam and Dexmedetomidine on inflammatory responses and gastric intramucosal pH to sepsis， in critically ill patients[J].Br J Anaesth，2007，98（4）：550-552.

[16]Venn RM，Bryant A，Hall GM，et al.Effects of Dexmedetomidine on adrenocortical function，and the cardiovascular， endocrine and inflammatory responses in post-operative patients needing sedation in the intensive care unit[J].Br J Anaesth，2001，86（5）：650-656.

[17]Bulow NM，Colpo E，Pereira RP，et al.Dexmedetomidine decreases the inflammatory response to myocardial surgery under mini-cardiopulmonary bypass[J].Braz J Med Biol Res，2016，49（4）：e4646.

[18]Ueki M，Kawasaki T，Habe K，et al.The effects of Dexmedetomidine on inflammatory mediators after cardiopulmonary bypass[J].Anaesthesia，2014，69（7）：693-700.

[19]Chrysostomou C，Di Filippo S，Manrique AM，et al.Use of Dexmedetomidine in children after cardiac and thoracic surgery[J].Pediatr Crit Care Med，2006，7（2）：126-131.

[20]Vilo S，Rautiainen P，Kaisti K，et al.Pharmacokinetics of intravenous Dexmedetomidine in children under 11 yr of age[J].Br J Anaesth，2008，100（5）：697-700.

[21]Mukhtar AM，Obayah EM，Hassona AM.The use of Dexmedetomidine in pediatric cardiac surgery[J].Anesth Analg，2006，103（1）：52-56.

[22]Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al.The effects of increasing plasma concentrations of Dexmedetomidine in humans[J]. Anesthesiology，2000，93（2）：382-394.

[23]Lazol JP，Lichtenstein SE，Jooste EH，et al.Effect of Dexmedetomidine on pulmonary artery pressure after congenital cardiac surgery： A pilot study[J].Pediatr Crit Care Med，2010，11（5）：589-592.

[24]Neema PK.Dexmedetomidine in pediatric cardiac anesthesia[J].Ann Card Anaesth，2012，15（3）：177-179.

[25]Hammer GB，Drover DR，Cao H，et al.The effects of Dexmedetomidine on cardiac electrophysiology in children[J].Anesth Analg，2008，106（1）：79-83.

[26]Chrysostomou C，Komarlu R，Lichtenstein S，et al.Electrocardiographic effects of Dexmedetomidine in patients with congenital heart disease[J].Intensive Care Med，2010，36（5）：836-842.

[27]Bharati S，Pal A，Biswas C，et al.Incidence of cardiac arrest increases with the indiscriminate use of Dexmedetomidine： a case series and review of published case reports[J].Acta Anaesthesiol Taiwan，2011，49（4）：165-167.

[28]Shah AN，Koneru J，Nicoara A，et al.Dexmedetomidine related cardiac arrest in a patient with permanent pacemaker； a cautionary tale[J].Pacing Clin Electrophysiol，2007，30（9）：1158-1160.