草酸艾司西酞普兰联合重复经颅磁刺激治疗惊恐障碍＊

黄 璐，涂卫丰

惊恐障碍是经常出现的焦虑障碍之一，主要临床表现为突发急性焦虑症状，过程中伴有突发性恐惧、濒死体验，身体处于运动性紧张状态并有自主神经活动亢进［1］。患者在发作期往往会认为是心血管类疾病或其他急症，通常首先至急诊或其他相关科室就诊而错过最佳治疗时间。

作为新近发展的物理治疗措施之一，重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），已经被许多临床随机对照研究证实能够改善抑郁症患者的焦虑症状，也有临床试验证实其对焦虑障碍（广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍等）的治疗作用［2-6］。该研究以2014年2月—2016年8月至笔者所在科就诊的76例门诊或住院患者为研究对象，观察rTMS联合草酸艾司西酞普兰对惊恐障碍的疗效以及安全性的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年2月—2016年8月就诊于深圳市康宁医院门急诊，诊断为惊恐障碍的门诊或住院患者。入组标准：（1）符合《精神障碍诊断与统计手册（第 4 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV） 惊恐障碍的诊断标准；（2）年龄18～60周岁且能理解各种问卷；（3）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）得分≥14分；（4）既往无任何药物使用禁忌证，4周内未使用抗精神病药物；（5）入组患者及家属均知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）头部外伤史；（2）严重躯体疾病、癫痫或其他脑器质性疾病史；（3）精神活性物质接触史或其他精神疾病史；（4）严重自杀倾向者；（5）妊娠或哺乳期女性患者。

共纳入76例患者，使用随机数字表将患者随机分为对照组（单用草酸艾司西酞普兰）和治疗组（草酸艾司西酞普兰联合rTMS治疗）；最终73例患者完成治疗以及随访。对照组36例，其中男19例，女 17 例，平均年龄（34．61±7．85）岁；联合治疗组 37例，其中男 18 例，女 19 例，平均年龄（36．74±7．29）岁。两组患者在性别构成比、年龄以及病程等一般资料方面差异比较无统计学意义 （F=1．107，P=0．632）。

该研究方案及知情同意书均由深圳市康宁医院伦理委员会审核并获批准。入组时已充分告知患者及家属该研究的风险及受益，具体的研究计划以及随访要求，患者表示理解并愿意入组，签署知情同意书，由研究者和患者分别保存一份。在基线以及治疗结束后均进行血常规、血生化（肝肾功、血糖以及电解质）及心电图检查。

1.2 方法 治疗方法两组在治疗前经过1周清洗期；之后均给予草酸艾司西酞普兰（商品名：来士普，杨森公司）治疗，初始计量5 mg/d，3 d后调整为10 mg/d，2周内根据病情变化调整剂量10～20 mg，晨起饭后顿服。其中联合治疗组联合rTMS治疗。具体方法：患者平卧位，全身放松，由经过培训的专业护士完成治疗，采用经颅磁刺激仪（武汉依瑞德公司），将“8”字形线圈中心对于患者右侧前额叶背外侧皮质区域（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。设定治疗参数如下：频率1 Hz，刺激强度80%MT（静息运动阈值），刺激间隔200 ms，治疗脉冲数2400/d。治疗 20 min/d，1次/d，连续治疗 5 d、休息2 d，治疗周期为4周。对照组仅予伪磁刺激治疗，操作方法为在治疗时将磁头旋转180°，背面贴于患者治疗靶部位。治疗期间对睡眠障碍患者短期合用苯二氮类药物辅助睡眠，再次出现惊恐发作患者合用劳拉西泮处理；不得合用其余抗精神病药物或者抗抑郁药物。

疗效评定在治疗开始前 （基线期）和治疗4、8周末，两组均采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、惊恐发作次数变化表及副反应量表（TESS）对疗效和不良反应进行评估。量表评定分别由笔者所在科通过一致性测评检验的两名精神科主治医师分别在安静的随访诊室内完成，评估时间大致为20 min。

疗效评定：以治疗前后HAMA减分率判断疗效：＞75%或者总分≤7分判为痊愈；50%～74%为显效；25%～49%为进步；＜25%视为无效。总有效率=HAMA减分（痊愈+显效+进步例数）/总例数×100%。

1.3 统计学分析 使用SPSS 18．0统计分析软件。计量资料以百分数表示，计数资料描述为（±s）。计量资料采用t检验，计数资料比较使用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后有效率比较 治疗8 w后，对两组的治疗结局使用有效率进行评价，其中联合治疗组总有效率为89．2%，对照组总有效率为86．1%，两组比较差异无统计学意义（t=1．32，P=0．134）。 见表 1。

表1 两组患者治疗总有效率比较

2.2 HAMA评分比较 治疗前治疗组与对照组HAMA评分无显著差异（P=0．421）。两组于治疗后2 w、4 w末进行的HAMA评分均有统计学意义（χ2=5．69，P=0．023；χ2=6．18，P ＜0．013）， 但 是 第 8 周HAMA评分两组差异无统计学意义。见表2。

表2 两组患者HAMA评分比较

2.3 惊恐发作次数比较 治疗组与对照组在治疗前惊恐发作次数无统计学意义（t=0．618，P=0．087）；2组于治疗后2 w惊恐发作次数比较有统计学意义（t=4．21，P=0．031），4 w 以及 8 w 末惊恐发作次数无统计学意义。见表3。

表3 两组患者惊恐发作次数比较

2.4 两组药物剂量以及不良反应比较 8 w时统计草酸艾司西酞普兰用量，治疗组为（12．83±4．28） mg/d，对照组为（17．28±6．31）mg/d，两组差异有统计学意义（t=4．85，P=0．021）。 治疗组出现的不良反应主要为恶心、呕吐、头痛、焦虑以及腹泻，共12例，比例为32．4%；对照组出现的不良反应主要为恶心、呕吐、头痛、口干以及便秘、腹泻，共21例，比例为58．3%。两组在第2周TESS评分无统计学意义，在治疗 4、8 w 后 TESS 评分有统计学意义（χ2=5．12，P=0．011；χ2=4．28，P=0．020）。上述不良反应患者均报道可耐受、不需要特殊处置。治疗前后两组患者血常规、肝肾功、电解质以及心电图检测结果未发现明显异常。

3 讨论

惊恐障碍又称急性焦虑发作，是最常见的焦虑性神经症之一，由于其临床表现的特殊性，常常被误诊为心脏系统疾病而得不到及时治疗，给患者带来莫大的痛苦及负担。而且惊恐障碍往往与抑郁症、物质滥用等共病，此类患者职业、社会功能往往受损更加严重，临床预后往往不良。

在惊恐障碍治疗早期，快速缓解患者症状对治疗效果十分重要。目前使用的SSRI、SNRI等药物虽然抗焦虑作用明确，但是起效往往需要2 w或者更长时间［7］。 因此临床中通常使用苯二氮类药物以快速控制急性焦虑症状、从而增加患者治疗信心，但是此类药物存在的镇静、催眠、肌松以及药物依赖等不良反应影响其长期临床使用。

rTMS是一种非侵入式物理治疗手段，具有不良反应少、患者耐受性好以及辅助治疗效果确切的优点，已经被用于重度抑郁障碍、精神分裂症以及焦虑谱系障碍疾病的辅助治疗［8-11］。该研究结果提示，联合治疗与单纯使用草酸艾司西酞普兰相比，虽然在治疗8 w后治疗有效率、急性焦虑发作次数、HAMA评分未有明显差异，但是在治疗2、4 w后，治疗组HAMA评分、急性焦虑发作次数均明显低于对照组，说明rTMS缩短了草酸艾司西酞普兰的应答时间。两组TESS评分存在统计学差异，说明rTMS联合治疗降低了药物不良反应的发生，提高了治疗安全性。以往研究提示草酸艾司西酞普兰抗焦虑作用存在剂量依赖性，该研究发现治疗组草酸艾司西酞普兰的剂量明显低于对照组，提示rTMS减少了草酸艾司西酞普兰的用量，从而减少不良反应的发生［12］。

以上结果提示rTMS联合草酸艾司西酞普兰能够提高药物疗效，缩短药物起效时间，减少药物的不良反应，从而更好地发挥作用；可能是未来临床治疗惊恐发作的潜在选择治疗模式。目前研究认为调节神经递质水平是rTMS发挥作用的重要机制之一，而惊恐障碍的生理机制也与五羟色胺、去甲肾上腺素等密切有关，因此rTMS可能通过调节上述神经递质水平发挥抗焦虑作用，但是该研究并未对rTMS作用机制进行深入探讨。

综上所述，rTMS联合草酸艾司西酞普兰治疗惊恐障碍起效快于单纯药物治疗，而且患者不良反应减少、耐受性增高；适用于惊恐障碍患者的临床优化治疗。

参考文献

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