秋水仙碱联合吲哚美辛治疗急性期结节性红斑的临床观察

马 虎，黎芬芬，付 娆，张朝霞

结节性红斑典型表现是双侧胫部前皮肤出现对称红色或紫红色斑及皮下疼痛性结节，目前普遍认为是机体对各种外来抗原刺激发生的迟发型超敏反应。结节性红斑一般多见于女性，特征为对称性、疼痛性、散在的皮下结节，结节略高于皮面、不融合、不破溃，皮肤紧张鲜红色至紫红色，按之疼痛，消退后不留瘢痕。其病程长，可反复发作，迁延数年不愈，给患者带来痛苦。目前对结节性红斑的治疗，临床上常用的药物有非甾体类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等，但仍无合适的治疗方案。本观察采用秋水仙碱联合吲哚美辛治疗急性期结节性红斑45例，临床疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月-2017年7月在我院皮肤科就诊的结节性红斑患者90例，按照就医顺序依照随机数字表法分为两组，治疗组45例，年龄18-60岁，平均34.5；其中对照组45例，年龄18-65岁，平均年龄为32.5岁，病程2-3周。两组患者在年龄、性别及病程比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 入选标准：(1)诊断标准[1]：所有患者均符合临床皮肤病学关于急性期结节性红斑的诊断标准，病程2周以上；治疗前血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、输血前五项、抗核抗体、抗“0”、结核菌素试验无异常发现。(2)年龄≥18岁，并无糖皮质激素禁忌症及所用药物过敏史。(3)所有患者对本观察知情同意、依从性好。(4)近半个月均未进行其他任何治疗。排除标准：(1)孕妇、哺乳期妇女；(2)发病以来或者目前正在接受过其它结节性红斑治疗方法的患者；(3)罹患不适合系统应用糖皮质激素疾病的患者；(4)其他恶性肿瘤、结节病、溃疡性结肠炎等其他疾病及药物引起的结节性红斑表现患者；(5)凡未遵医嘱及未按疗程服药者。

1.3 治疗方法 治疗组：治疗组急性期给予吲哚美辛片25mg，第一周每日3次；随后根据病情，疼痛情况好转后逐渐减量；秋水仙碱0.5mg，第一周每日2次，第3到4周每日1次；同时，局部外用双氯芬酸钠乳膏外擦，一天三次。对照组给予强的松20mg/d，早餐后顿服；第3-4周后减至10mg/d，以后逐渐减量治疗；同时，局部外用双氯芬酸钠乳膏外擦，一天三次。强的松治疗期间常规给予补钾、补钙及护胃治疗。治疗4周后观察疗效。

1.4 疗效判定标准[2]痊愈:红斑、结节消退，自觉症状消失，皮损全部消退仅留下暂时性色素沉着；显效:无新发皮损而且原皮损消退>80%，留下暂时性色素沉着；有效:皮损大部分消退，消退≥30%，无新发疹；无效:原皮损消退<30%，压痛未减轻，皮损硬度无明显变化或仍有新皮损出现。总显效率=(痊愈+显效+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法：两组数据采用χ2检验，统计分析在SPSS17.0统计软件中进行，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较：见表1。两组治疗4周总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 治疗4周后治疗组及对照组疗效比较

2.2 不良反应 所有患者在治疗过程中复查血常规、尿常规，肝肾功能、血糖均未见异常；仅治疗组3例患者在服药第一周出现轻度腹泻及食欲不振，将秋水仙碱减量后症状均消失。故两组患者在治疗过程中，均未出现不良反应。

3 讨 论

结节性红斑现代医学认为其发病机理可能为一种迟发性过敏反应或免疫复合物疾病。有报道结节性红斑属免疫性血管炎病，该病是一种由许多原因引起的皮肤变态反应，真正的发病机制尚不清楚。结节性红斑最常见的是特发性，占全部疾病的1/3-1/2，最常见的感染原因是链球菌感染，尤其是上呼吸道链球菌感染。目前治疗该病无统一方案，国内推荐治疗方法依次是非甾体类抗炎药、碘化钾、秋水仙碱、羟氯喹、氨苯砜等，严重病例可使用糖皮质激素治疗，顽固性病例可试用秋水仙碱[1]。1980年在一项随机对照双盲研究中发现，秋水仙碱可以改善白塞病患者的关节痛和结节性红斑[3]。2001年YurdakulS等[4]研究表明秋水仙碱可以治疗结节性红斑。

我们临床采用秋水仙碱联合吲哚美辛治疗结节性红斑，临床疗效满意，治疗4周后总有效率为95.56%。国内谢意杰等[2]研究指出秋水仙碱联合小剂量泼尼松治疗结节性红斑疗效显著，有效率95%，复发率低，且不良反应小。本研究发现，结节性红斑患者口服吲哚美辛片及秋水仙碱可以提高患者的治愈率，治疗优于强的松，且不良反应小。

吲哚美辛属于非甾体类抗炎药，有解热、镇痛作用，对于缓解炎性疼痛作用明显，可以改善急性期结节性红斑患者的疼痛症状，与秋水仙碱合用时可增加胃肠溃疡和出血危险。而OtaniK等[5]研究发现，秋水仙碱治疗通过抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(theNLRfamilypyrindomain-containing3 (NLRP3))炎性体的活化来预防吲哚美辛诱导的小肠损伤；与媒介物治疗相比，秋水仙碱治疗显着降低吲哚美辛剂量为1mg/kg和3mg/kg时的损伤指数(分别为86%和94%)。所以在合用中，可以降低小肠损伤的风险，建议饭后服用，症状改善后必须尽早减量。

秋水仙碱最早用于治疗急性痛风。秋水仙碱治疗结节性红斑的作用机制可能与其抗炎及免疫抑制有关，主要是抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬作用。WallaceSL[6]研究发现秋水仙碱抑制中性粒细胞的趋化，对白塞病和非白塞病引起的结节性红斑有非常好的疗效。MiyachiY等[7]研究指出秋水仙碱是治疗白塞病皮肤表现(口腔溃疡，红斑结节样病变和生殖器)和眼部病变的第一选择。同时，DavatchiF等[8]进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉试验，发现秋水仙碱对口腔溃疡、生殖器口溃疡及结节性红斑有显著改善。

秋水仙碱中最常见的副作用是胃肠道反应，如恶心、呕吐，特别是腹泻，即使在推荐剂量下使用发生率在5-10%；减少剂量可能改善这些症状。秋水仙碱剂量达到0.5-0.8mg/kg是剧毒，剂量超过0.8mg/kg通常是致命的[9]。秋水仙碱的不良反应和剂量之间关联紧密，通常严重的不良反应都是因使用剂量过大导致的，长期使用可能还会引起脂肪泻和吸收不良症状。急性秋水仙碱中毒可导致出血性胃肠炎、血管损伤及肾毒性。我们临床建议使用秋水仙碱治疗停药三个月后怀孕，同时，本治疗排除了孕妇、哺乳期妇女患者。而BothT等[10]研究指出，秋水仙碱治疗对精液质量或激素水平无明显影响，怀孕期间使用秋水仙碱治疗不会导致严重的并发症。HerscoviciT等[11]研究发现用秋水仙碱治疗继续母乳喂养，发现母乳喂养的婴儿长期不良后果没有增加。IndraratnaPL等[12]进行Meta分析，发现在整个怀孕期间使用秋水仙碱与流产或胎儿畸形发生率无明显相关性。但临床对于孕妇、哺乳期妇女患者治疗仍需权衡利弊使用。

临床观察表明，秋水仙碱联合吲哚美辛片治疗结节性红斑，提高了临床治愈率，值得临床应用。本方法治疗急性期结节性红斑优于糖皮质激素治疗，而且对于不适宜使用糖皮质激素治疗的患者以及对于激素治疗效果欠佳或者对激素治疗依从性较差的患者可以使用秋水仙碱联合吲哚美辛治疗。

同时，有学者者[13]认为结节性红斑与患者劳累、运动量大、全身性疾病等诱因有关，劳累或行走时间长引起发病或复发者达46.0%。所以对于本病患者建议多休息，减少行走时间，从而达到更好的治疗效果。

【参考文献】

[1] 赵辨. 中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2010，1140-1141.

[2] 谢意杰,陈广雄,王迎林,等. 秋水仙碱联合小剂量泼尼松治疗结节性红斑的疗效观察[J]. 临床皮肤科杂志,2015,44(3):189-190.

[3]AKTULGAE,ALTAM,MüFTüOGLUA,etal.AdoubleblindstudyofcolchicineinBehçet'sdisease[J].Haematologica, 1980 , 65(3):399-402.

[4]YURDAKULS,MATC,TüZüNY,etal.Adouble-blindtrialofcolchicineinBehçet'ssyndrome[J].ArthritisRheum, 2001, 44(11):2686-2692.

[5]OTANIK,WATANABET,SHIMADAS,etal.ColchicinepreventsNSAID-inducedsmallintestinalinjurybyinhibitingactivationoftheNLRP3inflammasome[J].SciRep, 2016 ,6:32587.

[6]WALLACESL.Erythemanodosumtreatmentwithcolchicine[J].JAMA, 1967,202(11):1056.

[7]MIYACHIY,TANIGUCHIS,OZAKIM,etal.ColchicineinthetreatmentofthecutaneousmanifestationsofBehçet'sdisease[J].BrJDermatol, 1981,104(1):67-69.

[8]DAVATCHIF,SADEGHIABDOLLAHIB,TEHRANIBANIHASHEMIA,etal.ColchicineversusplaceboinBehçet'sdisease:randomized,double-blind,controlledcrossovertrial[J].ModRheumatol, 2009,19(5):542-549.

[9]ANASTASIASLOBODNICK,BINITASHAH,MICHAELH·PILLINGER,etal.Colchicine:oldandnew[J].AmJMed, 2015,128(5): 461-470.

[10]BOTHT,VANLAARJA,BONTE-MINEURF,etal.Colchicinehasnonegativeeffectonfertilityandpregnancy[J].NederlandsTijdschriftVoorGeneeskunde, 2012, 156(12):A4196.

[11]HERSCOVICIT,MERLOBP,STAHLB,etal.Colchicineuseduringbreastfeeding.[J].BreastfeedingMedicine, 2015, 10(2):92.

[12]INDRARATNAPL,VIRKS,GURRAMD,etal.Useofcolchicineinpregnancy:asystematicreviewandmeta-analysis.[J].Rheumatology, 2018, 57(2):382-387.

[13] 莫报翰. 结节性红斑500例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志,2005,19(12)：760.