药物洗脱支架对比传统腔内介入术治疗下肢动脉硬化闭塞症的META分析

唐玉君，熊国祚，戴先鹏，申 昕，邓礼明，黄和金

下肢动脉硬化闭塞症(lowerextremityarterialocclusivedisease,LEAOD)是血管外科的常见疾病[1]。随着糖尿病、高血压发病率的增高，到2010年，全球外周动脉疾病的患者就已达2.02亿[2]。尽管在LEAOD的识别，诊断和治疗方面取得了进展，配合最佳的药物治疗和有监督的锻炼计划，仍有很大部分的患者存在症状。这些患者1年内发生重大临床不良事件的概率为10%和3年内发生的概率为20%[3]。血管腔内介入治疗具备定位精确，可重复性高，创伤小等优势，目前逐渐成为下肢LEAOD的主流术式。2011年欧洲心脏学会诊治指南建议泛大西洋联盟学会A-C级的股腘动脉闭塞，需要手术干预的膝下病变，严重肢体缺血，伴有严重内科疾病如心脏衰竭等患者优先考虑腔内治疗[4]。相对于冠状动脉，下肢血管生理性压力较大,所以普通球囊血管成形术(commonballoonangioplasty，CBA)或金属裸支架(baremetalstent，BMS)置入术后再狭窄率高[5]。药物洗脱支架(drug-elutingstent，DES)的研发致力于预防和治疗再狭窄，近年来有7篇临床随机对照试验显示出DES的优越性，具有广阔的应用前景。本研究通过对DES和传统腔内介入术治疗LEAOD进行Meta分析，评价其疗效及安全性，为LEAOD的治疗提供循证学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床前瞻性随机对照试验。

1.1.2 研究对象：慢性下肢缺血的患者,Rutherford分级≥2。

1.1.3 干预措施：包括DES与CBA，或者，DES与BMS置入术。

1.1.4 结局指标：无事件生存率(event-freesurvivalrate，EFSR)，定义为免于重大截肢或再次外科干预、靶病变血管血运重建率(targetlesionrevascularizationrateTLRR)，定义为患肢需要再次行外科干预、通畅率，定义为多普勒超声或者血管造影评估血管直径缩窄50%、临床有效率，定义为Rutherford分级的改善、保肢率、死亡率。

1.1.5 排除指标 (1)个案报道、动物试验、非随机对照实验；(2)干预措施中包含有其他医治模式的研究；(3)参与试验的患者数低于20，或者数据严重缺失。

1.2 检索策略 根据《系统综述与荟萃分析优先报告条目：PRISMA声明》[6]计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、CNKI、CBM、VIP、万方等数据库检索文章时间为各大数据库建库至2017年9月的文献。中文检索词包括：下肢动脉、股浅动脉、股腘动脉、膝下动脉、经皮球囊成形术、药物洗脱支架、随机对照试验及其近义词，英文检索包括:extremityartery,superficialfemoralartery,femoropoplitealartery，infrapoplitealartery，drugelutingstent(DES),angioplasty，baremetalstentrandomizedcontrolledtrial(RCT)及其自由词。以PubMed为例，其具体检索策略见框1[7]。

1.3 资料筛选及质量评价

1.3.1 文献筛选及资料提取 依据Cochrane手册设计资料提取表，随机试提取1份文献并改进提取表，由两名人员独立进行数据提取，如意见不一致，与第三方协商确定。要提取信息包含：(1)研究情况，如第一作者、发表年限、随访时间；(2)研究对象基础状况，如性别、年龄、病变长度、Rutherford分级、并发症等。

1.3.2 文献质量评价 采用Cochrane风险评估工具进行文献质量评价[8]，从以下这7个方面进行质量评估，意见不一致时与第三方商定。(1)是否有随机序列产生；(2)是否进行分配隐藏；(3)是否对病人、试验人员实施盲法；(4)是否对结局评估者施行盲法；(5)是否存在不完整数据报道；(6)是否存在选择性结果报道；(7)是否存在其他偏倚，例如声明有造假行为，有与特殊研究设计有关的潜在偏倚。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网的RevMan5.3 软件进行Meta分析。若P>0.1、I2≤50%，根据Cochrane系统评价，其异质性可以接受，采用固定效应模型。当P≤0.1、I2>50%，说明各研究间存在较大的异质性，则应进行亚组分析或者敏感性分析，探索异质性的来源，采用随机效应模型进行分析。计数资料以优势比(OR)作为效应尺度的指标，采取95%可信区间表示，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 检索流程及研究特征 7个RCT符合纳入标准，各文献均对比了DES与CBA，或者DES与BMS的疗效、及随访结果。文献筛选流程及结果见图1。各研究的基本特征如表1。

图1文献筛选流程及结果

2.2 探讨偏倚风险 根据Cochrane风险评估工具对7篇文献进行偏倚评价。所有文献都是前瞻性随机对照研究，都阐明了随机序列产生的方法，实施了分配隐藏，部分实验未对参与者实施盲法。总体来说，各文献质量较高。具体情况如图2所示。

2.3 药物洗脱支架对比普通球囊或裸金属支架植入术疗效及安全性的比较

2.3.1 术后长期EFSR有3篇文献，随访时间大于3年，比较了DES组与传统腔内介入组患者的EFSR。3个研究间没有观察到异质性(P=0.58，I2=0%)，故采取固定效应模型。Meta分析结果显示：OR=1.89，95%CI：1.33-2.68，P=0.003，有统计学差异，DES的EFSR较高，如图3。

图2 文献风险偏倚评估总结图“+”低风险“-”高风险“？”不清楚

2.3.2 术后通畅率 有4篇文章比较了DES组与传统腔内介入组术后短期通畅率(随访时间≤1年)，2篇文献比较了术后5年的远期通畅率。有关短期通畅率的4个研究间的异质性可以接受(P=0.3，I2=18%)，有关远期通畅率的2个研究间的异质性无统计学意义(P=0.56，I2=0%)故采取固定效应模型，Meta分析结果分别为：OR=3.62，95%CI：2.29—5.72，P<0.00001)，OR=2.34，95%CI：1.19—4.60，P=0.01)，有统计学差异，DES组的术后近远期通畅率较高，如图4、图5。

2.3.3 术后TLRR有4篇文献比较了DES组与传统腔内介入组术后短期TLRR(随访时间≤1年)，2篇文献比较了术后长期TLRR(随访时间≥3年)。有关短期TLRR的4个研究间的异质性可以接受(P=0.15，I2=43%)，有关远期TLRR的2研究间的异质性无统计学意义(P=1.0，I2=0%)故采取固定效应模型。Meta分析结果分别为：OR=0.35，95%CI：0.28—0.63，P<0.0001，OR=0.41，95%CI：0.23—0.71，P=0.002，有统计学差异，DES组术后近远期TLRR较低，如图6、图7。2.3.4 保肢率 有2篇文献比较了DES组与传统腔内介入手术组患者的保肢率。2个研究间的没有观察到异质性(P=0.58，I2=0%)，故采取固定效应模型。Meta分析结果显示：OR=2.41，95%CI：1.07—5.42，P=0.03，有统计学差异，DES组的术后保肢率较高，如图8。

2.3.5 临床改善率 有4篇文献比较了DES组与传统腔内介入手术组患者的临床改善率。4个研究间的异质性可以接受(P=0.3，I2=18%)，故采取固定效应模型。Meta分析结果显示：OR=2.17，95%CI：1.44-3.27，P=0.0002，有统计学差异，DES组的术后长期临床改善率高，如图9。

2.3.6 死亡率 有6篇文献比较了DES组与传统腔内介入手术组患者的死亡率。6个实验间的异质性无统计学意义(P=0.81，I2=0%)，故采取固定效应模型。Meta分析结果显示：OR=0.77，95%CI：0.56-1.05，P=0.1>0.05，两组手术患者的死亡率的无明显统计学差异，如图10。

表1 纳入meta分析文献的基本特征

图3 术后5年远期EFSR比较的Meta分析结果

图4 术后短期通畅率比较的Meta分析结果

图5 术后5年远期通畅率比较的Meta分析结果

图6 术后短期TLRR比较的Meta分析结果

图7 术后短期TLRR比较的Meta分析结果

图8 术后远期TLRR比较的Meta分析结果

图9 术后临床改善率比较的Meta分析结果

图10 术后死亡率比较的Meta分析结果

3 讨 论

自从1964年Dotter进行的第一次血管成形术,1986年Puel和Sigwart首次支架置入成功以来[16-17]，症状性LEAOD的血管内介入治疗取得了显著进展。目前,血管腔内介入技术已广泛应用于的LEAOD治疗,具有较高的成功率但是也伴随着较高的再狭窄率。影像学支架再狭窄的定义是血管腔狭窄程度超过原直径的50%。临床上支架内再狭窄是指病人临床症状的复发及靶器官缺血再次产生。血小板聚集，生长因子释放，炎症细胞浸润，平滑肌细胞增殖和迁移以及细胞外基质重塑，最终导致内膜增生是再狭窄发生主要的病理机制[18]。第一代DES在2003年被美国食品与药物监管局(FDA)批准用于冠状动脉狭窄大大限制了内膜增生[19]，理论上同样可以提高下肢靶血管近远期通畅率。典型的DES由3部分组成：脚手架，聚合物基质和药物。目前DES中两种不同的药物比较常见，为提高生物利用度，都有亲脂的特性。一种为抗肿瘤药物，紫杉醇，另一种是免疫抑制剂，西罗莫司以及其类似物，如佐他莫司和依维莫司。紫杉醇通过增强功能异常的聚合微管的组装来抑制平滑肌细胞增殖，它还抑制血小板衍生生长因子的释放，发挥抗炎作用[20]。较高剂量的紫杉醇在G2/M期起作用并导致有丝分裂停滞，细胞死亡[21]。西罗莫司也可通过将细胞阻滞在G1/S期(在细胞周期中不引起细胞死亡的一个时期)阻断血管平滑肌细胞迁移和增殖[22]。SIROCCOI和II实验首次比较西罗莫司洗脱支架与裸金属自膨式支架治疗股浅动脉闭塞，初步结果是可喜的，但由于支架断裂率高(31%)并没有显示出长远的临床优势[23,24]。通过材料，药物，以及技术方面的改进，DES治疗下肢慢性缺血性疾病术后再狭窄率已经大大降低。

与其他Meta分析不同，本研究不仅证明了DES的短期疗效值得肯定，还关注了其远期效果。对于LEAOD患者，DES置入与传统腔内介入手术相比，患者的长期无事件存活时间延长，长期通畅率、保肢率提高。本Meta分析也存在一定局限性：①本研究文献数量较少，大多为开放性实验，存在测量和选择偏倚。②纳入的研究并不是同一标准的DES，BMS以及CB,造影技术，设备差异，双重抗血小板治疗的持续时间在不同的研究之间是可变的，但是用于LEAOD理想的抗血小板方案仍然难以捉摸。③部分文献未解释数据缺失的原因存在随访偏倚。总之本研究认为DES治疗LEAOD的近远期疗效及安全性值得肯定，但是首次住院费用高[25]以及迟发型支架内血栓形成[26]问题也不容忽视，必须加以解决，以加强DES置入术的临床和成本效益。

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