原发性肺隐球菌病1例并文献复习

郭栋伟，刘凌志，张鹏飞

肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）是一种侵袭性真菌病，主要由新生隐球菌或格特隐球菌感染引起，常发生于免疫功能缺陷人群，如人类免疫缺陷病毒感染/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）、糖尿病、恶性肿瘤、造血干细胞及实体器官移植、长期使用糖皮质激素等免疫抑制药物的患者等，也可发生于免疫功能正常的人群。其中，隐球菌仅侵犯肺脏或首先累及肺脏称为原发性肺隐球菌病。多数患者临床症状轻微，并且其实验室检查及影像学检查缺乏特异性。因此，正确诊断该病主要依赖于病原学以及组织病理学检查。本科2017年3月26日收治1例原发性PC患者，起病急骤，临床症状重，病灶范围广，现将其诊断及治疗过程进行回顾性分析，并结合文献进行讨论，以提高临床医师对该病的诊治水平。

1 临床资料

患者陈某，男，71岁，退休人员，以“咳嗽气促1年余，再发伴发热1周”为主诉于2017年3月26日入院。患者近1年来逢受凉或气候骤变即出现咳嗽、咳少量黄色黏痰，气促、活动后明显，活动耐力中度受限，休息后可稍缓解，可平卧，曾因上述症状于2016年12月在本院门诊就诊，诊断为慢性阻塞性肺疾病，予布地奈德福莫特罗吸入药物控制，但使用不规律，症状时有反复，1周前无明显诱因下上述症状再发，伴发热，咳大量黄脓痰，胸闷气促，无胸痛咯血，于3月25日就诊于本市某卫生院，测体温39.2℃，查血液分析：WBC，10.67×109/L、N，7.95×109/L、N%，74.4%，未予对症治疗，症状无好转，遂于次日转诊本院住院治疗。患者既往有肾病综合征（局灶节段性肾小球硬化症）、慢性肾功能衰竭病史6年余，曾行血液透析治疗，长期口服糖皮质激素，目前仍服用强的松（40 mg/d）；否认家禽、鸽粪接触史。体格检查：T 38.6 ℃，P 127次/分，R 25次/分，BP 120/81 mmHg。神清，精神差，颈软，双肺呼吸音减弱，两下肺闻及中小水泡音，心率127次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平软，无压痛反跳痛，双下肢轻度凹陷性水肿。入院后完善检查，血液分析：WBC 7.18×109/L，N 6.15×109/L，N%85.7%，PLT 129× 1012/L；PCT 2.47 ng/ml；CRP 157.71 mg/L；ESR 66 mm/h；真菌葡聚糖总含量551.7 pg/ml；CREA 189μmol/L；BUN 17.94 mmol/L；血气分析：pH 7.434，PaCO227.1 mmHg，PaO279.8 mmHg；胸部CT（图1～3）：两肺肺炎，真菌感染。入院诊断：①慢性阻塞性肺疾病急性加重期；②肾病综合征；③慢性肾功能衰竭失代偿期；④重症肺炎；⑤侵袭性肺部真菌病？予头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g q12 h）+莫西沙星（0.4 g qd）静滴抗感染治疗，联合卡泊芬净（50 mg qd）抗真菌治疗，辅以吸氧、化痰、营养支持治疗，同时行支气管镜检查镜：气管、主支气管、各叶段及亚段支气管黏膜重度充血水肿，气道内大量黄色脓性分泌物，各管腔通畅未见新生物，同时予以行左舌叶肺组织活检术。经治疗4天后患者体温正常，但咳嗽咳痰、气促症状未缓解，经支气管镜外周病变活检病理（图4～5）提示：肺隐球菌病。痰液及肺泡灌洗液培养：未检出真菌，头颅CT未见异常，改用哌拉西林他唑巴坦（4.5 g q8 h）联合氟康唑（0.4 g qd）静滴抗感染治疗，经治疗，患者临床症状较前明显缓解，4月14日复查胸部CT（图6～8）与前对比两肺空洞内液平较前吸收，渗出病灶较前明显吸收好转，空洞壁较前变薄，周围肺野较前清晰。治疗有效，继续该方案治疗1周后患者无明显咳嗽、气促症状，好转出院。

图1 （2017-3-28）胸部CT平扫；图2（2017-3-28）胸部CT平扫；图3（2017-3-28）胸部CT平扫

图6 （2017-4-14）胸部CT平扫；图7（2017-4-14）胸部CT平扫；图8（2017-4-14）胸部CT平扫

2 讨论

肺隐球菌病最早由Shappe于1924年报道，国内首例报道于1956年。隐球菌属于酵母菌，广泛存在于自然界中的土壤、腐烂的木材、鸽粪中，也可寄生于人呼吸道内。隐球菌共包括70多个种属，引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌，二者几乎包含了人类几乎所有的隐球菌感染[1]。新生隐球菌和格特隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的样菌，在体外没有荚膜或仅有小荚膜，在进入人体以后形成厚荚膜，致病力明显增强。根据其所形成荚膜的抗原性不同，可以分为A、AD、D与B、C 5个血清型，不同血清型所致感染呈现一定的地域性差异，在我国以感染A型居多，其次为B型和D型[2]。隐球菌可侵犯人体许多脏器，最常见且最严重的是感染中枢神经系统，形成隐球菌脑膜脑炎，其次是肺部，除此以外还可累及皮肤，骨骼，眼及前列腺等[3]。肺隐球菌病为散发，男性发病率略高于女性，无明显种族差异[4]。免疫健全者，年发病率约为4/100万～9/100万，而在免疫缺陷人群中，特别是HIV感染/AIDS者，年发病率约为6%～10%[2]。在感染过程中，既往认为鸽粪是重要的传染源，但近年来有许多病例报道，原发性隐球菌病患者否认家禽、鸽粪等接触史，本例患者也否认相关接触史，说明接触史并非该疾病的诊断条件。肺隐球菌病的感染途径为经呼吸道直接吸入隐球菌孢子，但在吸入隐球菌后并非一定致病，宿主的免疫功能状态决定隐球菌感染后的临床表现和影像学表现。我们体内的中性粒细胞、肺泡巨噬细胞及自然杀伤细胞可吞噬及清除隐球菌，因此对于免疫功能正常人群，较少出现临床症状或仅有轻微影像学异常。而存在免疫功能缺陷的患者，吸入隐球菌后先造成肺部感染，然后可经血液循环播散至全身，形成隐球菌血症及其它脏器感染。

肺隐球菌病的临床表现多样且缺乏特异性，症状轻重不一，可毫无症状，主要分为3型：①无症状型：约1/3～1/2的患者无任何临床症状，仅在影像学上表现为肺部结节影，常在进行胸部影像学检查时发现，多见于免疫健全宿主；②慢性型：部分患者起病隐匿，出现咳嗽、咳痰，可伴血痰、偶有少量咯血，胸痛胸闷、低热、盗汗、乏力、体质量下降等非特异性临床表现，缺乏阳性体征，易误诊为结核、肺癌；③急性型：少数病例急性起病，出现高热、气促、低氧血症等严重的肺部感染症状，甚至出现急性呼吸衰竭，查体偶有肺实变、胸腔积液的相关体征。当发生隐球菌血症及中枢神经系统感染时，可有高热及脑膜刺激征等相关临床表现，多见于免疫缺陷患者。

肺隐球菌病影像表现形态各异，同样缺乏特异性。常见有以下几种类型，①结节或团块型：常见于免疫功能正常者，可为单个或多个结节/肿块，可为单侧或双侧，常位于胸膜下，大小不一，直径为1～10 cm。部分结节、肿块周围可见晕轮征。部分可见分叶改变，但多数无短毛刺、胸膜牵拉改变，可与肺癌相鉴别。②肺实质浸润型：大多数见于免疫缺陷患者，病灶中常见伴有中心性支气管充气征改变，是较为典型的CT征象。③空洞性病变：空洞内壁一般较薄且光滑，并且常与支气管相通，局灶性空洞可能是肺隐球菌病的放射学特征之一，有助于该病的诊断。④间质性改变：少数患者可表现为磨玻璃样改变和微小结节性损害，与粟粒型肺结核相似。⑤混合型，同时出现以上征象[5-8]。本例患者胸部CT表现即以结节及空洞性病变为主。

由于肺隐球菌病的临床表现及影像学改变均缺乏特异性，因此该病的确诊主要依赖于病原学及病理学检查。病原学检查通过留取血液、痰液、支气管肺泡灌洗液、胸腔积液、脑脊液等无菌腔液直接涂片镜检或培养阳性做出诊断；根据病变不同部位，可分别选取经手术切除、纤支镜活检、经皮肺穿活检等方法获取组织，行病理学检查发现隐球菌荚膜芽生酵母都能够确诊本病。本病例即通过纤支镜取活检行组织病理检查确诊为肺隐球菌病。另外，血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验是诊断隐球菌感染的一种无创、快速、有效的实验方法，动态监测抗原滴度可用于评估疗效、预测病情变化和疾病预后[5]。

肺隐球菌病的治疗强调根据患者免疫功能状态和病情严重程度来选择治疗方案，同样强调个体化治疗。可选用的药物为常规抗真菌用药，如两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等。由于缺乏最具有说服力的前瞻性随机对照研究等循证医学证据，现存各种指南来自于回顾性分析研究结论与专家经验共识，并且其中部分是参考了隐球菌脑膜炎的治疗经验。但不同指南的意见基本一致，如对于轻中度症状与局部肺浸润患者，《热病》、美国感染病学会2010年指南、美国胸科协会2011指南、澳大利亚IMJ 2014年指南均推荐首选氟康唑治疗[9-12]。除药物治疗以外，对于肺内局限性病灶如肉芽肿及空洞，在未合并中枢神经系统感染的情况下可考虑手术切除，肺部单个病灶需明确诊断或影像学持续异常且抗真菌治疗无效的患者也可采用手术治疗[13]。

本例患者虽然长期口服激素，存在免疫缺陷，但是头颅CT未见中枢神经系统受累表现，且病程中无相关临床症状，胸部CT呈现局部病变，遂根据隐球菌病治疗指南在确诊隐球菌感染后及时改用氟康唑抗感染治疗。调整治疗方案后临床症状逐渐改善，肺部影像逐渐吸收，取得良好的治疗效果。

参考文献

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