支气管镜技术发展与肺癌早期诊断

赵彦程 张新

摘 要 随着医疗技术的不断发展，借由胸部CT及活检技术等的应用，越来越多肺癌患者能够在早期阶段就被发现。在这些检查技术中，支气管镜检查对于诊断支气管肺癌有着非常重要的作用。本文旨在介绍各种支气管镜技术在早期中央型及周围型肺癌诊断中的应用，分析其特点、应用范围及优缺点。

关键词 肺癌 支气管镜检查 早期诊断

中图分类号：R734.2； R730.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）07-0006-04

The development of bronchoscopy and the early diagnosis of the lung cancer

ZHAO Yancheng*， ZHANG Xin**（Department of Respiration， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT With the continuous development of medical technology， more and more patients with lung cancer can be detected at an early stage through the chest CT， biopsy technology and so on. Among these inspection technology， the bronchoscopy plays a very important role in the diagnosis of lung cancer. This article aims to review the application of bronchoscopy in the diagnosis of central and peripheral lung cancer at an early stage and to analyze its various characteristics， clinical indication and advantages and disadvantages in the practical application.

KEy WORDS lung neoplasms； bronchoscopy； early diagnosis

肺癌是世界上癌症相关死亡的首位原因，诊断后总体5年生存率为17%左右。大量患者诊断时已属晚期，往往预后极差。相反，早期诊断的患者5年生存率可达70%，表明早期诊断对提高肺癌生存率至关重要。支气管镜检查是确诊支气管肺癌最主要的手段之一，包括发现支气管腔内的隐匿肺癌病灶、对支气管腔内窥见的病灶或位于肺外周病灶的活检。随着各种辅助引导技术和病理诊断技术的发展，支气管镜在诊断早期肺癌方面的应用也获得了长足进步，本文将各种支气管镜检查手段对不同类型早期肺癌的应用价值做一总结。早期肺癌有不同的界定，它可以是相对于局部晚期（Ⅲ期，local advanced）或晚期（Ⅳ期，advanced）而言的Ⅰ、Ⅱ期肺癌，也可以指没有转移病灶的Ⅰ期肺癌，甚至是无任何症状、通过筛查或CT偶然发现的小结节病灶或原位癌（carcinoma in situ， CIS），总之，早期肺癌形态、大小和部位可以有很大的不同的，本文主要聚焦于Ⅰ期之前肺癌的气管镜诊断。

1 中央型肺癌的早期诊断

支气管镜检查是诊断中央型肺癌最主要的手段，无论有无症状、有无CT显示的病灶，支气管镜都可以发现支气管腔内的病灶并对这些病灶进行活检。隐匿性肺癌是指影像检查不能明显显示的病灶，常因咳嗽、痰血这些症状而就诊或因为其他原因进行气管镜检查时偶然发现，这其中包括一些很早期的肺癌——原位癌和微浸润癌。普通白光气管镜（white light bronchoscopy， WLB）只能发现29%的原位癌和69%的微浸润癌[1]。较新的支气管镜技术如荧光支气管镜（autofluorescence bronchoscopy， AFB）、窄带成像（narrow band imaging， NBI）和高倍率支气管镜（high magnification bronchovideoscopy， HMB）则能提高这些早期中央型肺癌的诊断率和准确性。

1.1 荧光支气管镜

荧光支气管镜应用于肺癌临床早期诊断已经30余年，其工作原理是在蓝色激光照射下，正常黏膜区域呈现绿色，而不典型增生、原位癌会呈现棕色或红棕色，借助电脑图像处理可更明确病变部位以及范围，进行更精准的活检。国际上有几种商业化的荧光支气管镜系统，包括日本Olympus公司的AFI系统、加拿大的LIFE系统、日本Pentax公司的SAFE系统、德国D-LightStorz系统等。

荧光支气管镜系统可以发现更多的早期中央型肺癌或者癌前期病变，甚至用于重度吸烟等高危肺癌人群的筛查。H？ussinger等[2]在2005年发表了一篇欧洲多中心随机对照研究，共入选1 173例患者使用D-light 系统进行检查，结果白光支气管镜组发现癌前期病变和原位癌的敏感性为57.9%，特异性为62.1%，白光联合荧光支气管镜组的敏感性是82.3%，特异性为58.4%，联合应用对肺癌前病变的诊断显著优于单用白光支气管镜。国内孙艳等[3]报道在WLB下发现支气管黏膜病变疑为肺癌的患者91例进行AFI检查，并同时用活检钳进行活检做病理学诊断，WLB联合AFI诊断支气管腔内肺癌的敏感性为93.3%，特异性为74.2%，诊断准确率达86.8%。Venmans等[4]利用分子诊断技术发现，根据AFB异常活检的组织中约50%存在组织形态学相对正常，但是基因异常，随访这些区域8～33个月后均發生肺癌，提示AFB远期诊断可能比组织病理学更为敏感。

荧光纤支镜能够发现更多的早期中央型肺癌，但特异性不高是一个问题，支气管黏膜鳞化、炎症、充血都有可能产生红色荧光，检查时黏膜擦碰损伤也会影响荧光效果，所以并不能够根据荧光异常就诊断肺癌，而是需要依据活检病理结合才能诊断肺癌。另外，荧光支气管镜发现异常的区域，有经验的检查医师通过白光支气管镜往往也能够发现这些病灶，这也是其局限性之一。Tremblay等[5]将AFB用于肺癌筛查，但这项研究未能证实AFB显著获益。相信随着器械的发展，荧光支气管镜应该会发挥更大的作用。

1.2 窄带成像支气管镜

NBI技术的原理是通过在红绿蓝照明系统中使用窄带滤光片而发射415 nm和540 nm波长的窄带光，由于组织的光吸收特异性和散射特性不同，黏膜表层的毛细血管415 nm的光强调后呈褐色，而黏膜深层的血管被540 nm的光强调后成青色。因此，NBI不仅能够对黏膜表浅的细微结构成像，而且对表浅及深层的毛细血管网也具有很好的形态学成像功能，更有效地指导活检或刷检，利于早期发现不典型增生及原位癌组织。Vincent等[6]报告22例怀疑有支气管非典型增生或癌变的患者，WLB检查正常，而采用NBI检查发现了5例患者（23%）有异常增生和癌性病变。Iftikhar等[7]的meta分析（8项研究，n=632）显示，NBI在诊断气道癌前病变方面优于AFB，其敏感性、特异性分别为80%与84%。此外，数据显示，联合应用AFB和NBI并不能显著提高诊断性能。

1.3 高倍率支气管镜

HMB是一种直接观察支气管黏膜血管网络的系统，它在视频监视器上将图像放大55～110倍。血管生长增加和复杂的弯曲血管网被认为是支气管异型增生的提示因素，癌前病变的血管面积比明显高于支气管炎。Shibuya等[8]研究显示，HMB比荧光支气管镜更准确地检测异型增生，其敏感性和特异性分别为71.4%和90.9%。HMB与NBI联合运用对异常血管的增生更有价值。

1.4 各种“光学活检”技术

近几年多种虚拟光学活检技术出现在呼吸系统临床诊断的领域，它通过非入侵性断层显微图像，帮助分析支气管或肺的生理或病理特征。基于人体组织固有的散射，吸收和荧光对比，许多先进的体内虚拟断层光学显微镜或其他工具被开发出来，包括共聚焦内窥镜（confocal laser endomicroscopy， CLE）、微型光学相干断层扫描（optical coherence tomography， OCT）、激光拉曼光谱（laser Raman spectroscopy， LRS）等，其原理在此不赘述，在临床的应用还多在探索阶段，多篇报道显示对早期肺癌的诊断较AFB有更高的特异性[9-10]，也有人推荐AFB与“光学活检”技术的联合应用，以获得互补的作用。

2 周围型肺癌的早期诊断

可能是致病因素的变化，近30年国人的肺癌亚型构成发生了显著变化，现在周围型肺癌占比显著高于中央型，腺癌显著高于鳞癌及小细胞肺癌，而周围型肺癌中又以腺癌为主。随着胸部CT广泛用于肺部疾病的诊断及肺癌的CT筛查，发现了大量肺部结节或其他形态的病灶，这些病灶的鉴别诊断变得非常重要。一些肺部结节根据其特有的CT影像特征及其他临床特征，诊断肺癌的概率非常大时可以直接手术切除，诊断肺癌的概率不是非常大时则需要明确病理诊断后再决定下一步治疗。肺部病灶活检的方式包括支气管镜活检及经皮肺穿刺活检，两种方式各有优缺点，需根据病灶部位、大小、活检成功率、风险、技术可及性等多种因素综合考虑，一般来说，位于肺部内2/3区域的病灶、大于2 cm的病灶经支气管镜相对容易成功活检，小于1 cm、透视不能显示的外周肺病灶则较不适合支气管镜活检。如何引导活检钳达到肺外周病灶是支气管镜活检的关键，近十余年支气管引导技术得到了长足发展，包括超声支气管镜（endobroncheal ultrasonography， EBUS）、电磁导航及虚拟导航技术的应用，使肺部病灶活检阳性率得到了很大的提高。

2.1 X线透视引导下经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy， TBLB）

透视是最传统的TBLB引导技术，对支气管镜不能窥见的肺部病灶，透视可以指引金属活检钳前进方向和延伸深度，通过正侧位的立体定位，确定活检钳是否达到病灶区域。其优点包括：①相较于无透视的盲目活检，大大提高诊断率；②实时直观地显示活检钳和刷检毛刷的位置、与胸膜的距离，减少气胸发生率；③易于调整活检位置，便于对同一个病灶多点活检；④可以与磁导航、虚拟导航、超声等其他技术联合应用，进一步提高阳性率。但其缺点也是显而易见的：①活检阳性率随病灶大小、部位及操作者熟练程度差异很大，报道的阳性率从14%～90%不等。对小于2 cm、位于肺外1/3带的病灶，TBLB诊断率只有14%；位于内1/3带的阳性率也只有31%。②透视清晰度不高，对活检钳与病灶位置的定位不够精准，甚至对透视下不能显示的病灶就不能引导活检。③有X线暴露的潜在风险。国内较多医院不开展X线透视引导下的TBLB，而采用盲目活检，活检阳性率低是一大问题。

2.2 径向超声支气管镜（radial ultrasonic bronchoscopy）

徑向超声是近几年在国内开展得日益广泛的气管镜活检引导技术，环形扫描超声小探头达到病灶处后可以显示特征性的超声影像，从而确定是否准确达到病灶位置，并对这些病灶做精准的活检。对肺癌病灶而言，超声影像经常显示为均匀的低回声区，对CT混杂密度的病灶也可以显示为不均质回声区，对毛玻璃结节可以显示为“暴风雪征”，在这些超声显示病灶特征的部位行活检，能得到较高的诊断率。Tamiya等[11]报告，如果超声探头引导在病灶中央，活检阳性率可以达到87%，如果在病灶边缘部位，活检阳性率42%，所以径向超声探头应该尽量引导到病灶中央才活检。当然，有些病例虽经过多方努力，也不能达到病灶中央，联合刷检、冲洗等其他措施有可能提高诊断率。综合文献报道，径向超声技术对外周肺病灶能达到80%左右的诊断率[12]。特别对于早期肺癌活检而言，径向超声对1～2 cm大小的病灶较传统TBLB有更大的优势。径向超声联合引导鞘及虚拟导航技术，具有更便利、阳性率更高等优势。另外，应用引导鞘可以避免重复寻找病灶位置，减少操作时间；也减少对支气管壁的损伤，减少出血；还可以减少射线暴露。

2.3 电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy， ENB）

ENB是一种以电磁定位技术为基础，结合计算机三维重建，实时引导支气管镜活检的新技术，2005年在美国首次应用于临床，近几年在国内也得到了开展。它要求事前对患者做薄层胸部CT扫描；再用这些CT图片重建支气管树，并设置引导路径；气管镜检查时，按设置路径实时引导到病灶部位。其优点在于可准确引导常规支气管镜难以到达的肺外周病灶，提高活检阳性率，减少操作时间和X射线暴露时间；缺点是设备与耗材非常昂贵，准备工作较复杂，限制了它在临床的应用推广。国外多项临床试验结果表明，磁导航气管镜对于直径<3 cm的肺外周结节的阳性率可达54%～75%。国产电磁导航气管镜也已被批准应用于临床，张辉军等[13]报告了磁导航与传统TBLB的对照研究，对于2 cm以上的肺部病灶，ENB联合TBLB组的病理诊断率为88.6%，显著高于单纯TBLB组的62.9%。

2.4 虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopic navigation， VBN）

VBN是利用計算机技术对肺部病灶及支气管树做三维重建，引导气管镜操作者参照规划的路径达到目标病灶。它不是电磁导航那类的实时导航，而只是起到气管镜在支气管腔内路径的提示作用；它也没有传感器，无法反馈给操作者活检钳或其他装置是否已到目标位置。但是，虚拟导航不需要额外使用昂贵的设备和耗材，缩小TBLB的探查范围，特别是它与EBUS-GS技术联合，具有提高支气管镜检阳性率、缩短气操作时间的优点。Ishida等[14]2011年报告的随机对照研究显示，对于小于3 cm的肺病灶，与单用EBUS-GS相比，联合应用虚拟导航和EBUS-GS可将诊断率从67.0%提高到80.4% 。总之，虚拟导航不失为一个对肺外周病灶活检的良好辅助工具，对国内大多数医院而言，如何简化流程、让这项技术日常便利化则还需做些工作。

2.5 其他辅助技术

为提高早期周围型肺癌的诊断率，多种支气管镜检查相关的辅助技术也在临床中开展或探索中。快速现场病理评估（rapid on-site evaluation， ROSE）有助于反馈是否活检到恶性细胞，提高肺外周病灶的活检诊断率，减少不必要的活检次数。对于难以活检诊断的特殊病例，通过引导鞘对病灶行细针穿刺、冲洗液检查，也有助于提高诊断率。

总之，随着各种新技术的应用，我国支气管镜诊断早期肺癌的水平已大大提高；一些新技术还在探索和完善阶段，不能苛求，需要更多的研究去证实其实用价值。低剂量CT对肺癌高危人群的筛查可以大大降低肺癌的死亡率，与其相比，目前还没有任何一项气管镜技术被大规模的临床试验证实有早期肺癌筛查的实用价值，我们在这方面还任重而道远。

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