环孢素联合霉酚酸酯治疗老年难治性肾病综合征的疗效分析

刘 磊

肾病综合征是由肾小球疾病、糖尿病肾病等多种因素导致的一组临床症候群。难治性肾病综合征则为出现经常复发、激素依赖、激素抵抗等情况的特殊肾病综合征，治疗难度较大。目前多使用环孢素改善难治性肾病综合征患者蛋白尿及低蛋白血症，效果显著。随着研究的深入，部分学者发现霉酚酸酯对难治性肾病综合征治疗有一定帮助且安全性良好[1]。对此，本研究观察环孢素联合霉酚酸酯在难治性肾病综合征患者中的应用情况，现报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 纳入2014年2月至2017年2月我院84例难治性肾病综合征患者为研究对象，按随机数表法分为环孢素+霉酚酸酯组(研究组，n=42)和环孢素组(对照组，n=42)。纳入标准：符合难治性肾病综合征诊断标准[2]者；年龄65～75岁者；自愿签订知情同意书者。排除标准：合并严重心、肝、肾功能不全或肾衰竭者；继发性肾病综合征者；急慢性感染者。其中研究组男性28例，女性14例，平均年龄68.81±3.49岁，病程14.28±3.61个月；对照组男性25例，女性17例，平均年龄70.12±4.13岁，病程14.31±3.56个月。两组一般资料无明显差异(P>0.05)。

1.2 方法 对照组给予泼尼松片(生产企业：浙江仙琚制药股份有限公司，规格：5mg，批准文号：国药准字H33021207)口服，0.5mg/(kg·d),据病情恢复情况适当减量；环孢素(生产企业：山东新时代药业有限公司，规格：25mg，批准文号：国药准字H20067992)口服，分2次5mg/(kg·d)，监测蛋白尿、肌酐、血压，并据此调整安全、有效剂量，不超过5mg/(kg·d)，蛋白转阴后按每3个月10～15mg减量。观察组在此基础上加用霉酚酸酯(生产企业：浙江海正药业股份有限公司，规格：0.5g，批准文号：国药准字H20070082)口服，分2次1.5g/d，3个月后减至0.5～0.75g/d。两组均持续6个月。

1.3 观察指标 于治疗前(T1)及治疗6个月(T2)后检测两组患者血小板活化因子水解酶(PAF-AH)、血小板活化因子(PAF)、尿肾损伤标志物[视黄醇结合蛋白(RBP)、肾损伤分子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-D葡萄糖酐酶(NAG)]及肾功能指标[24小时尿蛋白定量、肌酐(Scr)、尿酸(UA)]水平，观察不良反应情况。

2.结果

2.1 两组PAF-AH与PAF水平比较 T1时，两组PAF-AH与PAF水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。T2时，两组PAF-AH水平均较T1时升高，PAF水平均较T1时降低，且研究组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组T1与T2时PAF-AH与PAF水平比较±s，n=42)

注：于同组T1时比较，aP<0.05。

2.2 两组尿肾损伤标志物比较 T1时，两组尿RBP，KIM-1，NAG水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。T2时，两组上述指标水平均较T1时降低，且研究组降幅大于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组T1与T2时尿RBP，KIM-1，NAG水平比较

注：于同组T1时比较，aP<0.05。

2.3 两组肾功能指标比较 T1时，两组24小时尿蛋白定量、Scr和UA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。T2时，两组24小时尿蛋白定量均较T1时降低，且研究组降幅大于对照组(P<0.05)；两组Scr与UA水平较TI时及组间比较无明显差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组T1与T2时24小时尿蛋白定量，Scr，UA水平比较

注：于同组T1时比较，aP<0.05。

2.4 两组不良反应比较 研究组出现尿酸升高3例，血压升高2例，毛发增多3例，恶心呕吐7例，不良反应发生率35.71%(15/42)。对照组出现UA升高2例，血压升高1例，毛发增多2例，恶心呕吐5例，不良反应发生率为23.81%(10/42)。两组不良反应发生率无明显差异(χ2=1.424，P>0.05)。

3.讨论

相关研究显示难治性肾病综合征与遗传、肾脏病理改变(肾小球硬化、重度系膜增生、肾小管与间质病变等)、激素使用不当的因素密切相关[3]。近半数肾病综合征为难治性肾病综合征，肾脏损害加重，药物治疗反应差，严重影响预后。

环孢素作为一种强效高选择性环形多肽免疫抑制剂，可通过作用于T淋巴细胞分别对IL-1与IL-2的生成、受体表达进行抑制，使肾小球基底膜的孔径、电荷选择性提高[4]，进而使难治性肾病综合征患者蛋白尿的产生减少。同时，该药物还可通过收缩肾血管减少肾血流量以减少尿蛋白。此外，该药物相对于其他免疫抑制剂不抑制造血细胞功能，选择性作用于T淋巴细胞，对激素不敏感、抵抗、依赖，常规免疫抑制剂无效的难治性肾病综合征治疗有一定帮助[5]。PAF可促使肾内沉积大量免疫复合物，肾小球滤过率降低，毛细血管的通透性增加，诱发蛋白尿。PAF-AH可通过水解PAF改善上述情况。RBP，KIM-1，NAG为肾脏损害的敏感标志物[6]。本研究中，予以环孢素治疗的对照组患者PAF-AH，PAF，尿肾损伤标志物水平及24小时尿蛋白定量均较治疗前显著改善，推测与作用于T淋巴细胞使肾小球基底膜的孔径、电荷选择性提高，通过收缩肾血管减少肾血流量等作用有关，但环孢素具有与其使用剂量正相关的肾毒性，且对患者肝、神经、胃肠道均有一定影响，于患者不利。

霉酚酸酯作为另一种免疫抑制剂，可于患者体内迅速水解为具有次黄嘌呤单核苷脱氢酶(IMPDH)抑制活性的霉酚酸(MPA)，通过减少鸟嘌呤核苷酸(GTP)的合成抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖和功能，进而对细胞表面黏附分子的合成、血管平滑肌细胞及内皮细胞的增生、肾脏免疫复合物沉积、白细胞的聚集产生抑制，进而对肾实质损害、肾小球硬化提供帮助[7]。本研究中，予以环孢素联合霉酚酸酯治疗的研究组患者PAF-AH，PAF，尿肾损伤标志物水平及24小时尿蛋白定量改善情况均优于予以环孢素治疗的对照组，推测与在环孢素治疗基础上，霉酚酸酯可通过减少GTP的合成抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖和功能以改善肾实质损害、肾小球硬化等作用有关。此外，其他生长活跃的肝、骨髓等细胞不会受霉酚酸酯的影响，可避免其他药物常见的细胞毒性[8]。霉酚酸酯联合环孢素使用可减少环孢素用量，对减轻患者治疗过程中的肝肾功能损害有一定帮助。本研究中研究组不良反应发生率低于对照组，但比较差异无统计学意义，可见该联合疗法可在增强疗效的同时不增加不良反应发生率，推测与该联合疗法可减少环孢素用量有关。

综上所述，环孢素可使肾小球基底膜的孔径、电荷选择性提高，减少肾血流量。霉酚酸酯可改善肾实质损害、肾小球硬化。二者联合使用治疗老年难治性肾病综合征可显著改善PAF-AH，PAF，尿肾损伤标志物水平及24小时尿蛋白定量，且可减少环孢素用量，于改善患者预后有利。

参考文献

1 姜维.泼尼松联合吗替麦考酚酯治疗对难治性肾病综合征患者细胞免疫功能及细胞因子的影响[J].中国医师杂志,2017,19(5):742-744.

2 中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组.中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识[J].中华肾脏病杂志,2014,30(6):467-474.

3 史添立,罗贞,焦石.强化免疫抑制方案治疗难治性肾病综合征的临床观察[J].中国药房,2017,28(23):3237-3240.

4 林丽娟,陈兴强,吴琳虹,等.环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效比较[J].河北医科大学学报,2015,36(3):320-322.

5 左洪炜,袁春玉,吴静,等.霉酚酸酯联合环孢素治疗难治性肾病综合征12例疗效分析[J].贵州医药,2015,39(1):51-52.

6 陈咏琦,朱艳,郝胜,等.急性肾损伤标志物在钙调神经蛋白抑制剂治疗难治性肾病综合征中的意义[J].中华实用儿科临床杂志,2017,32(17).

7 张颖.吗替麦考酚酯与环磷酰胺联合激素治疗成人难治性肾病综合征的疗效和安全性比较[J].现代中西医结合杂志,2017,26(6):596-598.

8 边宝娟,郑东文,李成杰.肾康注射液联合吗替麦考酚酯治疗难治性肾病综合征的临床疗效观察[J].贵阳中医学院学报,2016,38(5):36-39.