格列喹酮联合胰激肽原酶对糖尿病肾病患者胱抑素C的影响及临床意义

高爱滨 魏兆丽

糖尿病是一种由机体内分泌代谢障碍引发的慢性疾病，严重威胁着人类的健康[4]。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，2型糖尿病是由于胰岛素缺乏所导致的疾病，是一种进行性的β细胞功能减退引起的疾病[22]。近年来，我国老年人中糖尿病患者迅速增加。依据世界卫生组织(WHO)标准，据全国范围的第3次糖尿病、IGT流行病学调查发现，60岁以上老年人群糖尿病患病率已达12%[23]，糖尿病呈现出老龄化趋势。资料表明，糖尿病发生后10年间约有35%患者至少会发生1种并发症，其中糖尿病患者并发心脑血管疾病占10%～20%，并且发病年龄呈年轻化趋势[24，25]。糖尿病肾病约占15%，糖尿病患者死亡的重要原因之一就是糖尿病肾病[26]。国内外的研究都表明血清Cys-C可更好地反映肾功能受损情况，Cys-C的变化早于血肌酐，可成为糖尿病肾病早期诊断有价值的临床指标，而且认为应对糖尿病患者尽早行血清Cys-C检测，观察疾病的进展，早期干预治疗。许多临床研究证实，格列喹酮和胰激肽原酶均可改善糖尿病肾病患者Cys-C等炎性指标。但是格列喹酮联合胰激肽原酶对糖尿病肾病患者Cys-C的影响，目前还没有报道，尚需进一步深入研究。

本研究通过选用格列喹酮联合胰激肽原酶治疗糖尿病肾病患者，探讨格列喹酮和胰激肽原酶对糖尿病肾病的疗效，并通过检测其血清Cys-C的变化，探讨两者联合作用的作用机制，为早期诊断和干预治疗糖尿病肾病提供一定的理论依据。从而可以判断糖尿病肾病的严重程度，做到早诊断、早治疗，延缓糖尿病肾病的发生和发展，降低糖尿病患者的致残率和致死率，为临床诊治糖尿病肾病提供一个新的思路。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年2月于我院内分泌科住院治疗的糖尿病患者145例，均符合1999年世界卫生组织(WH0)糖尿病诊断标准，排除有急慢性肾炎、充血性心力衰竭、泌尿系感染、肾结石、发热、糖尿病酮症酸中毒、近期使用肾毒性药物及中毒等可能引起肾损伤及蛋白尿的因素者。根据UAER的水平，分为对照组(A组，UAER<200μg/min)71例和实验组(B组，UAER>200μg/min)74例。其中，A组患者中男性36例，女性35例，平均年龄53.73±15.14岁，平均病程5.26±5.36年。B组患者中男性35例，女性39例，平均年龄56.69±11.44岁，平均病程7.63±5.95年。将B组随机分为格列喹酮治疗组(C组)21例、胰激肽原酶治疗组(D组)32例及联合治疗组(E组)21例。全部患者均予糖尿病常规综合治疗措施，其中包括口服和(或)皮下注射降糖药物治疗、饮食干预及适度运动疗法，合并血脂异常者予以调脂药治疗，合并高血压的给予降压药物治疗，均抽取FPG、2hPG、HbA1c、Cr、Cys-C、UA等指标，B组给予药物治疗至少1周后复查Cys-C。A组、B组患者比较，平均年龄、性别构成、腹围、BMI等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，不具有可比性。

1.2 观察指标 收集并记录所有患者的临床资料及实验室指标，包括性别、年龄、病程、体重指数(BMI)、腹围、入院时的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。生化指标包括空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlC)、肌酐(Cr)、胱抑素(Cys-C)等。B组治疗后复查Cys-C水平。所有入组患者均进行眼底照相检查。

1.3 仪器和方法 患者晚餐后禁食10～14小时，次日空腹采静脉血，采用我院全自动生化分析仪检测生化指标，采用高压液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，采用酶联免疫吸附测定法检测尿微量白蛋白。

2.结果

2.1 一般资料比较 A组、B两组年龄、性别、BMI、腹围、血压、FPG、HbA1c、ALT、AST、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lpa等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，A组的病程，HbA1c，2hPG，UAER，BUN，Cr，Cys-C与B组比较有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 C组、D组、E组三组治疗前后Cys-C水平比较 治疗前三组患者的Cys-C水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后E组患者的Cys-C水平下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3、表4。但治疗后C组与D组的Cys-C下降水平无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.3 C组、D组、E组三组患者治疗前后Cys-C水平的比较：三组治疗后Cys-C水平均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，E组患者治疗后Cys-C水平下降更明显(P<0.01)，见表5。

2.4 对糖尿病肾病发病的危险因素进行Logistic回归分析：性别，年龄，BMI，腹围，FPG，HbA1c，ALT，AST，UA，TC，TG，LDL-C，HDL-C，Lpa均不能进入回归模型(P>0.05)，见表6。

表1 各组基本资料比较±s)

注：与B组比较：*P<0.05。

表2 C组、D组治疗前后Cys-C水平比较±s)

表3 C组、E组治疗前后Cys-C水平比较±s)

注：治疗后与C组比较：*P<0.05。

表4 D组、E组治疗前后Cys-C水平比较±s)

注：治疗后与D组比较：*P<0.05。

表5 C组、D组、E组治疗前后Cys-C结果、数值比较±s)

注：与治疗前比较：*P<0.05，△P<0.01。

表6 糖尿病肾病危险因素Logistic回归分析

3.讨论

糖尿病肾病是糖尿病患者主要死亡原因之一，起病隐匿，早期肾损害尚处于可逆阶段，一旦发展至临床糖尿病肾病阶段很难逆转。因此，早期干预和治疗尤为重要。大量的研究表明：糖尿病患者的微血管病变是长期的机体高血糖所致的血管内皮细胞损伤[26]。糖尿病肾病发病机制复杂，包括血液动力学改变、生化代谢紊乱、血管内皮功能受损等，内皮素(ET)在糖尿病肾病发生发展中起着重要作用[27]，其收缩效应及促进增殖效应导致肾血管收缩，肾血流下降，肾小球滤过率下降，促进系膜增殖及细胞外基质的合成并参与炎症介质的释放，进而导致肾小球损害及硬化[28]。

目前临床仍以UAER作为糖尿病肾病分期的主要依据，但其易受感染、饮食、运动等因素影响。近年研究发现一种低分子量分泌性蛋白质，即胱氨酸蛋白酶抑制剂C，又称血清胱抑素C(Cys-C)，它不受肌肉、性别、年龄、饮食、炎性反应等因素的干扰，能自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管迅速降解。肾脏是清除循环中Cys-C的唯一器官，可以作为反映肾小球滤过率的灵敏标志物，当肾小球出现轻微损伤时，血中Cys-C浓度即可出现升高，并随着病情进展而逐渐增高[5]。Cys-C是一种所有有核细胞都能表达的分子量极低的蛋白质，不会随着24小时昼夜节律变化而变化。机体产生的具有稳定性的Cys-C主要经过肾脏排泄。在本研究中，对照组Cys-C水平明显低于实验组，与既往研究结果一致，充分说明糖尿病肾病患者随着病情的加重Cys-C水平升高，其原因可能是糖尿病患者高糖毒性使蛋白质非酶糖基化产生糖基化终产物，糖基化终产物在肾脏中形成后使肾小球基底膜支架结构孔径增粗，通透性升高，引起蛋白尿和糖尿病肾病。苏永等[6]研究进一步证实，Cys-C与糖尿病肾病的严重程度呈正相关，可反映糖尿病肾损害的严重程度，并可作为早期诊断糖尿病肾损害的依据之一。

胰激肽原酶属于丝氨酸蛋白酶类，为丝氨酸蛋白的水解酶，将激肽原分解为活性多肽，主要是胰激肽及其裂解产物缓激肽。研究表明在糖尿病早期激肽释放酶明显降低，从而影响激肽释放酶及激肽释放系统对血管的调节功能[29]。外源性胰激肽原酶可在一定程度上改善糖尿病肾病患者减弱的激肽活性，激活激肽系统，这是因为缓激肽主要作用于动脉壁和毛细血管，使其扩张，改善微循环，改善肾小球毛细血管的功能，抑制系膜细胞因长期的高血糖损伤所造成的过度增生，分解基质胶原，防止基底膜的增厚[30]。同时缓激肽可以激活纤溶系统，预防肾小球毛细血管内微血栓形成，防止肾小球缺血坏死。这是因为糖尿病患者多伴有脂代谢紊乱，升高的脂质沉积在肾小球基底膜，刺激基底膜细胞增殖和细胞外间质生成，从而损害肾脏。长期应用胰激肽原酶治疗可以对高密度脂蛋白紊乱均有一定的改善，对糖尿病大血管病变的防治有益。正是通过上述机制胰激肽原酶有明显降低尿蛋白的排泄作用，并能保持肾功能稳定。本研究及相关文献发现，实验组患者加用胰激肽原酶治疗后Cys-C水平显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。则从另一方面证明了激肽释放酶—激肽系统与糖尿病肾病关系密切。与既往研究结果相符，提示胰激肽原酶有明确的肾脏保护作用。

格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂，是一种通过双通道排泄的降糖药，它是唯一可以用于糖尿病肾病、慢性肾脏损伤阶段的药物，具有良好的降糖作用及安全性，同时兼具肾脏保护作用，获得全球多个权威指南推荐。李春霖[31]等研究发现2型糖尿病早期肾病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30μg/mg，血肌酐(SCr)<177.8μmol/L]，经格列喹酮治疗2个月后血糖各指标显著下降，研究结果显示不升高患者尿氮素(BUN)，SCr，ACR[29]，甚至UAER明显降低，SCr水平呈下趋势，内皮素(ET)、血栓因子2(TXB2)降低，一氧化氮(NO)浓度、前列腺素F1a(PGF1a)升高，意味着格列喹酮通过减少血小板聚集，改善肾血管收缩状态，纠正缺血和炎症,增加肾血流量，实现肾功能改善作用[20]。本研究提示实验组患者加用格列喹酮后治疗后Cys-C水平显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。

本研究提示胰激肽原酶组、格列喹酮组及联合治疗组治疗后Cys-C水平均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，联合治疗组患者治疗后Cys-C水平下降更明显(P<0.01)。由此能够看出此两种药物进行联合应用能够提升患者的临床疗效。

综上所述，临床上检测血清Cys-C的变化，可为早期诊断和干预治疗糖尿病肾病提供一定的理论依据，从而可以判断糖尿病肾病的严重程度，做到早诊断、早治疗，延缓糖尿病肾病的发生和发展，降低糖尿病患者的致残率和致死率，为临床诊治糖尿病肾病提供新的思路。格列喹酮联合胰激肽原酶治疗糖尿病肾病患者，具有协同作用，可更有效地减少尿蛋白的排泄，减轻肾小球损害，延缓糖尿病肾病、慢性肾功能不全进展，较好地保护肾功能。

参考文献

1 Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.DOI:10.1056/NEJMoa0908292.

2 佟之复,李宁华,苗俊梅,等.2型糖尿病肾病流行病学研究进展[J].中国老年学杂志,2001,21(3):241-242.

3 Olivero JJ Jr,Nguyen PT,Olivero JJ,et al.The heart and diabetic nephropathy[J].Methodist Debakey Cardiovasc J,2010,6(2):9-14.DOI:10.14797/mdcj-6-2-9.

4 任高,陆再英.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2001:798-805.

5 培敏,陶庆枢.血清胱抑素C与超敏C反应蛋白联检诊断早期糖尿病肾损伤的价值[J].现代医院,2007,7(4):19.

6 苏永,娄丽芳,王丽敏,等.糖尿病肾病与血清胱抑素C的相关性研究[J].实用医学杂志,2012,28(20):3455-3457.

7 沈稚舟,单玉明,邹大进,等.胰激肽原酶对 125 例糖尿病肾病的治疗作用[J].中国糖尿病杂志,2001,9 增刊:16.

8 Zhang L,Wang Z,Qian D,et al.Effects of changes in health insurance reimbursement level on outpatient service utilization of rural diabetics:evidence from Jiangsu Province,China[J].BMC Health Serv Res,2014,14:185.DOI:10.1186/1472-6963-14-185.

9 魏京霞.胰激肽原酶肠溶片联合贝那普利治疗糖尿病肾病70例[J].中国药业,2015,24(3):67-68.

10 Bodin S,Chollet C,Goncalves-Mendes N,et al.Kallikrein protects against microalbuminuria in experimental type I diabetes[J].Kidney Int,2009,76(4):395-403.DOI:10.1038/ki.2009.208.

11 严琳玲,刘文娟,陆晓兰,等.胰激肽原酶对2型糖尿病小鼠肾小管病变的保护作用及机制[J].中华糖尿病杂志,2014,6(12):887-892.

12 Dedov II,Demidova IIu,Pisklakov SV,et al.Use of glurenorm in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and liver diseases[J].Probl Endokrinol (Mosk),1993,39(3):6-8.

13 Balabolkin MI,Nedosugova LV.Glurenorm in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus with diseases of the liver and bile ducts[J].Probl Endokrinol (Mosk),1993,39(4):16-18.

14 Ke JT,Li M,Xu SQ,et al.Gliquidone decreases urinary protein by promoting tubular reabsorption in diabetic Goto-Kakizaki rats[J].J Endocrinol,2014,220(2):129-141.DOI:10.1530/JOE-13-0199.

15 周莉,马丽,孙子林.格列喹酮对糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES表达的影响[J].中国糖尿病杂志,2008,16(8):495-497+511.

16 闫双通,李春霖,陆菊明,等.格列喹酮干预治疗对糖尿病大鼠肾脏组织及核因子-κB与炎症因子表达影响的观察[J].中国糖尿病杂志,2015,23(8):742-746.

17 王扬天,王坚,赵明,等.核因子-κB与诱导型一氧化氮合酶在格列喹酮干预治疗糖尿病大鼠肾脏的表达[J].医药导报,2007,26(2):133-136.

18 陈发胜,吕丽雪,魏爱生,等.格列奎酮联合甘精胰岛素治疗早期糖尿病肾病[J].实用糖尿病杂志,2007,3(5):47-48.

19 李春霖,龚燕平,田慧.糖适平与胰岛素对老年男性Ⅱ型糖尿病早期肾病患者降糖疗效以及肾功能影响的对比观察[J].中国药物应用与监测,2005(3):6-8.

20 李耀,李鹏宇,汪海东,等.糖适平对糖尿病肾病患者血中内皮素、一氧化氮及前列腺素的影响[J].中国糖尿病杂志,2001,9(5):59+15.

21 曾龙驿.英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)解读[J].中国卒中杂志,2007,2(7):639-640.

22 马学毅.现代糖尿病诊断治疗学[M].北京:人民军医出版社,2007.

23 中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组,向红丁.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析[J].中国糖尿病杂志,2003,11(4):5-10.

24 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991～2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析[J].中国医学科学院学报,2002,24(5):447-451.

25 殷少华,耿明霞,马杰.2型糖尿病患者尿微量清蛋白与胰岛素抵抗关系的探讨[J].检验医学与临床,2011,8(13):1608-1609.

26 Karalliedde J,Gnudi L.Future strategies to prevent renal microvascular disease complications in diabetes[J].Future Cardiol,2008,4(1):77-83.DOI:10.2217/14796678.4.1.77.

27 林善.糖尿病肾病研究中的几个值得重视的问题[J].中华肾脏病杂志,2004,20(3):1-3.

28 刘静芳,温进.内皮素与肾功能的研究进展[J].国外医学(生理、病理科学与临床分册),1997(2):50-52.

29 李庆光,荣佐民.胰激肽原酶在早期糖尿病肾病中的作用[J].河北医药,2007,29(3):221.

30 姚合斌,潘长玉,陆思珍,等.激肽系统在实验性糖尿病肾病发展中的作用研究[J].中国糖尿病杂志,2000,8(6):356-359.

31 李春霖,龚燕平,田慧.糖适平与胰岛素对老年男性Ⅱ型糖尿病早期肾病患者降糖疗效以及肾功能影响的对比观察[J].中国药物应用与监测,2005(3):6-8.