阿替普酶治疗溶栓时间窗外脑梗死临床疗效的BOLD-fMRI评价

张金凤 李 光 苏 果 陈 飞

急性脑梗死发病急、病情重，在溶栓时间窗内临床上常常通过溶栓药物治疗，使缺血区血循环得到及时恢复，而实际上多数患者入院时往往已经错过溶栓时间窗，而临床上采取溶栓时间窗外应用阿替普酶仍然存在一定的疗效[1]。随着影像技术的发展，可利用功能磁共振成像(fMRI)观察任务诱发的脑激活变化，评价溶栓治疗效果。目前，fMRI正成为研究脑梗死患者运动功能恢复机制的重要手段。本研究针对溶栓时间窗外急性脑梗死应用阿替普酶治疗，并采用血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level depended-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)进行评价，现论述如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月至2017年5月驻马店市第二中医院收治的100例溶栓时间窗外(4.5～6小时)急性脑梗死患者为研究对象。按照随机数字表法分为观察组及对照组；观察组50例，男性患者21例，女性患者29例；年龄42～70岁，平均年龄48.41±6.92岁；发病时间30.72±4.17小时；对照组50例，男性患者20例，女性患者30例；年龄41～70岁，平均年龄49.01±7.16岁；发病时间30.55±8.19小时；两组患者在年龄、性别、发病时间等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 西医诊断参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》标准[2]：年龄在40～75岁，经头颅CT或MRI检查证实存在梗死灶，有明显低密度改变，排除颅内出血，患肢肌力在3级以下，有明显神经功能缺损。

1.3 纳入标准 ①符合诊断标准，发病4.5～8小时以内，经MRI检查存在缺血半暗带；近期内无出血性疾病，无阿替普酶禁忌症；②首次发病，NIHSS评分4～22分；③经伦理委员会审查通过，患者或家属签署知情同意书并签字。

1.4 排除标准 ①短暂性脑缺血发作或脑出血患者，近期患出血性疾病或有出血性倾向者；②NIHSS评分≤3或≥23分；③严重的心、肝、肺、肾、造血系统严重原发病；④严重精神和心理障碍不配合治疗者。

1.5 治疗方法 对照组据情况选用抗凝、抗血小板、调节血脂、调控血压及调节血糖等常规疗法。观察组在常规疗法基础上采用阿替普酶治疗。阿替普酶(由德国Boehringer Ingelheim公司生产，规格20mg/支)，0.6mg/kg，静脉滴注，其中10%在最初1分钟内静脉推注，余量在1小时内持续静脉泵入。两组均连续治疗14天，于治疗第1天和第14天进行疗效评价。

1.6 观察指标 ①BOLD-fMRI检查：MRI采用GE HDx 3.0T超导性磁共振扫描仪，头部八通道相控阵线圈。高分辨脑结构成像扫描参数：重复时间7.8ms，回波时间3ms，矩阵256×256，视野256×256mm，层厚1mm，层间距0mm，层数176，fMRI扫描参数：重复时问/回波时间为2000/30ms，矩阵64×64，视野25.6×25.6cm，层厚3mm，层间距1mm，层数38，分别在入组时和治疗14天后进行fMRI扫描，应用SPM神经系统图像处理软件(SPM2版本)对fMRI图像进行后处理，获得各脑区的激活图像，选取患肢对侧感觉运动皮层区(sensorimotor codex，SMC)及小脑进行统计学分析，分别比较治疗前后SMC和小脑的激活频率和激活体积的变化，激活体积直接引用SPM分析结果，激活体积单位为k，lk=10voxels，lvoxel=2×2×2mm[3]。②炎性因子水平测定：采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)等炎性因子水平。③测定血浆Hcy，VWF，GMP-140等血栓相关因子水平：清晨采集空腹静脉血5ml，其中4ml加入肝素锂抗凝管，混匀，3000转离心10分钟分离血浆并测定[4]。④Fugl-Meyer量表(FM评分)是脑梗死患者运动功能恢复的主要评价量表，能够详细、定量的对运动功能恢复进行评定，分数越高说明恢复的越好，上肢评分满分为66分。⑤神经功能恢复情况评定：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者治疗前后神经功能[5]。

2.结果

2.1 治疗前后患者脑功能区激活频率比较 治疗前，观察组和对照组的SMC的激活频率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者SMC的激活频率明显增加(P<0.05)，而对照组患者SMC激活频率与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 治疗前后患者脑功能区激活体积和激活体积之差比较 治疗前，观察组和对照组的SMC的激活体积比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者SMC的激活体积明显增加(P<0.05)，而对照组患者SMC的激活体积与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，图1。

表1 两组患者脑功能区激活频率和激活体积的比较±s，n=50)

注：与治疗前比较，*P<0.05，与对照组比较，▲P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后炎性因子指标比较 治疗前，观察组和对照组的TNF-α，IL-6和hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者治疗后的TNF-α，IL-6和hs-CRP均明显降低(P<0.05)，且观察组的降低幅度大于对照组(P<0.05)，具体见表2。

组别例数时间TNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)hs-CRP(Mg/L)观察组50治疗前16.53±2.6478.52±6.6326.97±5.61治疗后10.29±2.48*▲32.28±6.49*▲13.11±4.35*▲对照组50治疗前16.47±3.2478.47±7.2426.12±6.92治疗后13.27±2.75*48.26±7.73*18.18±5.53*

注：与治疗前比较，*P<0.05，与对照组比较，▲P<0.05。

2.4 两组患者治疗前后Hcy，VWF和GMP-140等血栓相关因子水平比较 治疗前，观察组和对照组的Hcy，VWF和GMP-140水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者治疗后的Hcy，VWF和GMP-140水平均明显降低(P<0.05)，且观察组的降低幅度大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血栓相关因子(Hcy、VWF和GMP-140)的比较±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05，与对照组比较，▲P<0.05。

2.5 治疗前后患者FM评分和NIHSS评分对比研究 治疗前，观察组和对照组患者FM评分和NIHSS评分比较差异不明显(P>0.05)；治疗后，两组患者NIHSS评分均明显降低(P<0.05)；观察组NIHSS评分的改善程度优于对照组(P<0.05)。观察组FM评分较治疗前明显升高(P<0.05)，而对照组FM评分较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 治疗前后患者FM评分和NIHSS评分对比研究(分，n=50)

注：与治疗前比较，*P<0.05，与对照组比较，▲P<0.05。

3.讨论

急性脑梗死采用溶栓药物是主要的治疗方法。但由于医疗条件的限制，多数患者就诊时往往超过了溶栓时间窗[6]。但研究发现，溶栓时间因人而异，溶栓时间窗的确定取决于治疗时间和脑组织缺血半暗带、侧支循环形成等因素[7]，而急性脑梗死超出6小时的溶栓治疗时间窗应用小剂量尿激酶溶栓仍然具有明显疗效[8]。阿替普酶通过与血栓纤维蛋白结合形成复合物，能够激活血栓部位的纤溶酶原，溶解纤维蛋白[9]。

近年研究表明，Hcy水平的代谢异常能够直接损害血管内皮细胞功能，进而导致胆固醇以及脂蛋白沉积在血管壁，灭活血管舒张因子NO，促进动脉粥样硬化和血栓的形成[10]。血清TNF-α，IL-6和hs-CRP是介导血栓形成的常见炎症因子，TNF-α，IL-6和hs-CRP可激活凝血系统，引起凝血级联反应，从而导致血栓形成[11]。研究表明，血浆VWF水平与血管内皮细胞受损密切相关，同时血浆VWF水平和血小板黏附性高低呈正相关；血浆GMP-140是血栓前状态和血栓形成的标志物，VWF和GMP-140均在凝血反应中起重要作用，两者水平越高则患者发生深静脉血栓形成的风险越大[12]。

血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例的变化所引起的局部组织T2改变，从而在T2加权像上可以反映出脑组织局部活动功能的一种MR成像技术，可用来研究大脑的皮层活动。BOLD-fMRI已逐渐成为研究活体脑功能生理、病理活动的一种重要手段，是脑卒中患者治疗、康复和预后评价的新方法。

本研究突破“溶栓时间窗”的限制，对符合条件的急性脑梗死患者在溶栓时间窗外采取阿替普酶治疗，应用血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)进行临床疗效评价。结果发现，溶栓时间窗外急性脑梗死应用阿替普酶治疗可引起患侧SMC区相应的改变，降低血浆TNF-α，IL-6和hs-CRP等炎性因子水平；降低患者Hcy，VWF和GMP-140等血栓相关因子水平，减轻血管内皮细胞害，促进神经功能恢复，促进患肢功能的恢复。该研究为发病4.5～8小时的脑梗死患者的临床治疗和用药提供了可靠的依据，值得进一步的研究和应用。

参考文献

1 杨彦,韩玉会.阿替普酶联合鼠神经生长因子对溶栓时间窗外急性脑梗死的疗效[J].中国实用神经疾病杂志,2017,20(19):74-77.

2 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中国全科医学,2011,14(35):4013-4017.

3 王红,于春水,张敬,等.利用功能磁共振成像对皮质下脑梗死运动功能恢复机制的研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(5):527-530.

4 李玉妹,张谨超,刘彦玲,等.血浆LPA、Hcy联合检测在下肢深静脉血栓早期诊断中初步研究[J].中国实验诊断学,2015,19(12):2045-2048.

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8 吴祖舜,高俊风,戴瑛,等.小剂量尿激酶静脉滴注治疗不同病程急性脑梗死的疗效观察[J].临床神经病学杂志,2006,19(5):376-378.

9 张冠壮.脑梗死急性期患者血液流变临床特点分析[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19(21):37-39.

10 李玉妹,张谨超,刘彦玲,等.血浆LPA、Hcy联合检测在下肢深静脉血栓早期诊断中初步研究[J].中国实验诊断学,2015,19(12):2045-2048.

11 孙幸,沈连军,顾蔚,等.炎症因子在非肿瘤下肢深静脉血栓形成中的作用[J].中华医学杂志,2015,95(8):598-600.

12 周学文.低分子肝素对下肢骨科手术后患者von Willebrand因子和α颗粒膜蛋白140的干预作用[J].中华危重症医学杂志(电子版),2012,5(4):241-245.