药品技术转让审评中常见问题及解决办法

高海鹰 于雅鑫 赵晓红 阎墨

[摘要] 分析医药改革新形势下药品技术转让审评中常见的难点问题，整理目前省局受理的药品技术转让的品种并进行系统分析。结果显示，药品技术转让过程中存在质量标准偏低、多年不生产品种、工艺描述不详细等问题，并提出相适应的解决办法以及保障措施。

[关键词] 药品技术转让；难点问题；解决办法

[中图分类号] R97 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）03（c）-0145-02

2014年12月30日，国家食品药品监管总局下发《关于吉林省食品药品监督管理局开展药品技术转让审评相关工作的批复》（食药监药化管函〔2014〕291号），授权吉林省食品药品监督管理局对吉林省辖区内药品生产企业申请的药品技术转让开展审评工作。

为了确保审评质量，吉林省审评中心逐步确立专业化、科学化的审评员队伍。为不断提高审评能力，组织审评人员参加总局的培训研讨以及制药行业协会的各类培训，与行业专家面对面交流，学习最新药物研发知识，了解审评动态。不断提升队伍素质，加强能力建设，建立岗前培训、继续教育培训等制度。结合自身实际建章立制，构建了相应的管理制度、确定了审评原则、撰写了工作规程和工作标准等一系列体系管理文件；在审评过程中从专业层面、科室层面和中心层面分级管理，保障审评决策的质量和效率。

1 药品技术转让概念

药品技术转让，是指药品技术的所有者在规定的要求下，转让药品生产技术给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程[1]。新药技术转让和药品生产技术转让是药品技术转让的两种类型。在经济发展的不断推动下，企业经营、交流、发展的重要方式之一是进行相应的技术交流和合作，在药品行业也是如此，医药企业获得新产品以增强竞争力的主要途径就是进行必要的药品技术转让。近年来，随着医药产业重组并购节奏的加快，药品技术转让已经成为医药企业的战略扩张、结构调整的重要手段，药品技术转让是一个复杂系统的工程。

2 药品技术转让审评中常见的难点问题

2.1 质量标准偏低

由于历史原因部分品种目前仍执行部颁标准或者局颁标准等，质量标准中有的缺少关键质量指标，不能很好地控制产品质量，同时仅根据质量标准项目的对比很难证明变更前后产品质量的一致性。

2.2 多年不生产品种

目前有很大一部分技術转让的品种是多年未生产的，对于多年未生产的品种，转出方无法提供质量对比研究用样品。

2.3 工艺描述不详细

部分转入方提供的技术转让资料中的生产工艺过程描述过于简单，工艺参数描述笼统或者参数范围较宽，或未明确关键工艺参数，或者对转让前后的制剂处方进行对比不够详细。

3 药品技术转让审评中常见的难点问题及解决办法

药品技术转让的一个重要组成部分是药学研究，同时也是药品技术转让的关键点。生产工艺研究、质量研究、稳定研究以及直接接触药品的包装材料的研究构成了药学研究的主体。质量研究是药学研究中的一个重要部分，贯穿整个药品生命周期的始终，以确保药品的质量的稳定性和可控性。

①对于质量标准偏低的品种要对产品进行全面的质量对比研究，要求申请人根据国内外现行质量标准和相关指导原则等的要求开展全面研究，考察项目设置的对比分析要充分体现出药品“安全、有效、质量可控”的原则。质量对比分析中应对比分析考察项目的合理性、检测方法专属性及控制水平与当前技术要求符合性。对比分析考察项目应涵盖当前国家标准中收载的检验项目，以保证变更前后的产品质量的一致性[2]。

对比分析检查项目应为目前执行的标准中收载的检验项目。对于中药制剂，应涵盖性状、鉴别、含量测定、微生物检查等。含量测定项中不同的方法应根据《中国药典》或现行标准的要求分别进行方法学验证。

例如：方法学验证的内容包括的准确度试验一般应满足以下规定：回收率在95%～105%之间，相对标准偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。精密度试验一般应满足以下规定：相对标准偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。中间精密度试验建议考察不同分析人员和不同分析设备，至少3人用同一设备或同一人用3台不同设备进行实验，对同一批（或同一份）样品测定含量，计算不同操作者或不同设备的相对标准偏差。含量测定的线性试验一般应满足以下规定：用已知浓度的对照品进行实验，要求制备系列浓度的溶液，进样同样体积或制备同一浓度的对照品溶液；线性中的浓度范围至少作10倍，应大于范围中的高低限浓度区间，计算相关系数，要求： TLC：R>0.990，HPLC-UV：R>0.999，HPLC-ELSD：R>0.995。含量测定的范围一般应满足以下规定：要求至少根据准确度的考察数据确定范围的高低点，且每个浓度至少有6份测定数据，计算高低点的相对标准偏差，并满足以下规定TLC<5%，HPLC/GC<3%。耐用性试验应考考察不同的色谱柱、柱温、流动相的流速以及比例[3]。

②对于多年不生产品种，转出方无法提供质量对比研究用的样品，因此无法进行质量对比研究。此外由于转入方对目前要求的产品质量一致性的认识度欠缺，有的厂家认为只要依照现行标准对所生产的3批样品进行检验即可，检验合格的产品即视为转让前后产品的质量一致，没有进行全面质量研究。对于此种情况，为保证转让前后产品的质量的一致性，要求转入方对所生产的产品可以与原研产品或者市场上占有率较大的主流产品进行对比研究，质量对比研究和稳定性研究资料要符合现行的相关的指导原则和技术规定。

③工艺描述不详细，部分品种的生产工艺过程描述过于简单，工艺参数描述笼统或者参数范围较宽，或者未明确关键工艺参数。

例如，在中药醇提液浓缩时转入方的关键工艺及工艺参数描述为：“将醇沉后的上清液打入减压浓缩罐中进行低温减压浓缩，浓缩至相对密度为1.10～1.20（50℃）的稠膏。”工艺描述中未对减压浓缩工艺步骤中减压时需控制的真空度、浓缩罐的温度等关键工艺参数进行规定，为了能更好地控制生产过程中的风险，不能在生产中仅凭操作的工作人员的经验进行生产，关键工艺参数范围应进行具体规定，并在工艺研究中进行生产工艺的关键工艺参数的验证。

对于这种工艺描述不详细的情况，一般要求申请人查阅转出方的生产工艺规程、批生產记录等材料，明确影响产品质量的关键生产工艺以及关键工艺参数范围[4]，建议转入方提交工艺操作规程、批生产记录以及三批产品的工艺验证资料，资料中应详细描述关键工艺参数范围，并和转出方进行详细对比，以保证审评能够顺利通过[5]。

4 保障措施

为保证药品技术转让工作的顺利进行，该省制定了相应工作规程及工作标准，建立专家咨询制度，定期召开专家审评会议。专家审评会有两种工作方式，即日常咨询、专家咨询会。专家咨询会的主要职责是：为药品注册技术审评工作提供技术支持和决策建议。其中，日常咨询与专家审评会已是目前该省药品审评中心常规的专家咨询工作方式。

审评人员首先对申报资料进行初步审评，确认申报品种的基本情况，判断资料是否符合法规、处方工艺是否一致以及产品的质量的研究情况，然后召开专家会，讨论分析产品风险、技术难点，以保证技术审评更具有全面性。

建立沟通交流机制，就是让企业能够通过官方渠道，了解审评审批所关注的技术细节，共同研究研发过程中所遇到的技术问题。这种沟通交流机制的建立，能够直接提升企业送审资料的质量，提高申报资料的合规率，少走弯路，保证技术审评顺利进行有效缩短产品上市的时间。

在启动生产现场核查前，审评人员对申报资料进行技术审评，确认品种基本情况，召开专业讨论会，讨论分析产品风险、技术难点，以保证现场核查更具有针对性和全面性；为不断提高审评能力，组织审评人员参加总局、总局药审中心的培训研讨，制药行业协会的各类培训，与行业专家面对面交流，学习最新药物研发知识，了解审评动态。

目前已完成的品种，基本达到了总局提出的“标准不降低、效率有提高”的总体要求。下一步，该省中心将不断总结审评的经验，梳理存在的问题，优化审评的流程，以便更好地开展技术审评工作，做到严格把好质量关口，并且不断积累经验，逐步提升注册审评的水平。

5 结语

该文分析了目前该省药品技术转让审评中常见的难点问题，理清技术转让的各个环节，制定了相应的解决措施，同时通过加强技术审评人员和现场核查人员培训，严格标准、统一尺度，稳步推进该省局药品技术转让的技术审评工作；同时，有利于解于决闲置资源的浪费问题，加快我国医药技术产业化的步伐，促进该省医药技术的不断创新，药品质量的不断提高，对优化医药资源配置产生积极的影响。

[参考文献]

[1] 国家食品药品监督管理局.药品技术转让注册管理规定.国食药监注[2009]518号，2009.

[2] 王筱婧，王东兴，祝倩，等.药品技术转让质量对比研究的主要内容为关注要点[J].中国医药科学，2016，6（14）：221-223.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京：化学工业出版社，2015：四部.

[4] 王建娇，田晓娟，张苏，等.药品技术转让注册有关要求及核查要点[J].首都医药，2010：（18）：6-7.

[5] 阳长明，马秀琮，张永文，等.试谈中药注射剂质量研究与风险控制[J].中国执业药师，2009，6（2）：33-35.

（收稿日期：2017-11-25）