生长激素联合促性腺激素类似物对真性性早熟女孩性激素及生长发育的影响

2018-05-11李存桂邹德颖杨浩姚彦莉陈果许海

实用医学杂志 2018年7期

李存桂邹德颖杨浩姚彦莉陈果许海

1青海红十字医院儿科（西宁 810000）；2鄂州市鄂钢医院儿科（436000湖北鄂州）；3湖北中医药大学黄家湖医院妇科（武汉430065）

真性（中枢性）性早熟（central pre⁃cocious puberty，CPP）也称促性腺素释放激素（gonadotropin⁃releasing hor⁃mone，GnRH）依赖性早熟，是儿科常见分泌疾病，由于发育年龄提前，骨成熟加速，可导致患儿最终成年身高（FAH）低于遗传靶身高（TH），治疗的关键在于改善患儿最终成年身高［1］。促性腺激素类似物（gonadotropin⁃re⁃leasing hormone analog，GnRHa）是治疗真性性早熟的首选药物，可抑制性激素分泌，减缓骨龄进展抑制骨骼成熟而改善成年身高［2］。本文采取随机对照研究的方法，探讨生长激素联合GnRHa对真性性早熟女孩性激素及生长发育的影响，分析其可能作用机制，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2013年6月至2016年5月收治的真性（中枢性）CPP女孩35例为研究对象，其中中途失访3例，最终纳入32例。均符合中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组《对中枢性（真性）性早熟诊断和治疗的建议》［3］相关标准，排除其他器质性疾病者。经医院伦理委员会批准，告知研究事项，患儿家属均签署知情同意书，采用随机数字表法分为观察组和对照组各16例。观察组：发病年龄6.5～7.6岁，平均（7.32±0.24）岁；治疗年龄9.6～10.5岁，平均（10.15±0.24）岁；乳房Tanner分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。对照组：发病年龄6.4～7.8岁，平均（7.35±0.32）岁；治疗年龄9.5～10.6岁，平均（10.20±0.31）岁；乳房Tanner分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期2例。两组患儿发病年龄、治疗年龄、乳房Tan⁃ner分期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法对照组给予促腺激素类药物曲普瑞林（深圳翰宇药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20054351，规格 1 mL：100 μg）肌肉注射，首剂80～100 μg，2周后重量1次，以后60～8 μg，1次/4周；观察组在对照组的基础上加用生长激素金磊赛增（长春金赛药业有限责任公司，批准文号：国药准字S20063034，规格2 000万 U/200 μg/1.0 mL）皮下注射，0.1 U/（kg.d）。两组治疗时间均＞12个月，观察组平均治疗时间（13.21±1.45）个月，对照组平均治疗时间（17.02±2.12）个月。

1.3 观察指标

1.3.1 性激素治疗前、治疗后3个月，采用GnRH激发试验，静脉注射曲普瑞林100 μg，于0、30、60、90、120 min采血检测黄体生成素（luteotropic hor⁃mone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stim⁃ulating hormone，FSH）。检验方法：免疫化学发光法。

1.3.2 生长发育指标治疗期间，每3个月测量身高、体质量，每6个月行左手正位X线检测骨龄（BA），计算体质指数（BMI），预测成人身高（PAH），分析对BA身高标准差分值（HtSDSBA）。BA测量采用G⁃P图谱法；PAH采用Greulich⁃Pyle法，遗传靶身高（THt）=（父亲身高 + 母亲身高⁃13 cm）/2；HtS⁃DSBA参照《中国0⁃18岁儿童青少年生长图表》计算。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，性激素等计量用表示，采用独立样本t检验或配对t检验，乳房Tanner分期等计数资料用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 性激素治疗前，两组LH、FSH比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LH、FSH均明显低于同组治疗前（P＜0.01），观察组LH、FSH均明显低于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表1。

2.2 生长发育指标治疗前，两组身高等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组BMI虽略有升高，但与治疗前比较差异亦无统计学意义（P＞0.05），身高、BA、HtSDSBA、PAH等明显高于同组治疗前（P＜0.05，P＜ 0.01）；观察组身高、HtSDSBA、PAH等明显高于对照组（P＜0.05），两组BA、BMI比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 不良反应两组治疗期间甲状腺功能、肝肾功能、糖代谢指标均正常，也无其他不良反应发生。

3 讨论

促性腺激素类似物是一种人工合成促性腺激素释放激素，通过竞争性结合垂体促性腺激素受体，抑制下丘脑⁃垂体⁃性腺轴功能，延缓骨龄成熟，通过身高年龄对骨龄的追赶、年龄对骨龄的追赶改善预测成年身高和最终成年身高［4］。但由于骨龄进展减慢的同时，使生长脉冲性分泌振幅降低，一定程度减慢了生长速度［5］。联合一定剂量的生长激素是抑制促性腺激素类似物治疗过程中生长速度过慢的有效方法。真性性早熟女孩由于下丘脑⁃垂体⁃卵巢功能被提前激活，提前分泌促性腺，增加垂体LH、FSH分泌，进而引起内外生殖器发育与第二性征呈现。国外相关研究表明，联合生长激素治疗可提高真性性早熟女孩下丘脑⁃垂体性腺轴功能，进而抑制性激素分析［6］。国内学者吴静等［7］通过81例真性性早熟女孩前后对照研究中，报道醋酸曲普瑞林联合生长激素治疗可明显降低患儿血清LH、FSH含量，本文研究结果也支持这一观点。

表1 两组真性性早熟女性治疗前后性激素水平比较Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

组别观察组对照组t值P值LH（mIu/mL）FSH（mIu/mL）治疗前22.02±3.45 21.95±3.54 0.057 0.914治疗后2.01±0.32 4.46±0.62 14.046＜0.01 t值 P值23.101 ＜0.01 19.466 ＜0.01治疗前12.86±2.12 12.82±2.24 0.052 0.915治疗后2.20±0.42 3.21±0.52 6.044 0.010 t值 P值19.730 ＜0.01 16.716 ＜0.01

表2 两组真性性早熟女孩治疗前后生长发育指标比较Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

注：t1，P1，两组治疗前比较；t2，P2，观察组治疗前后比较；t3，P3，对照组治疗前后比较；t4，P4，两组治疗后比较

组别观察组对照组t1，P1 t2，P2 t3，P3 t4，P4时间治疗前治疗后治疗前治疗后身高（cm）128.65±4.56 142.12±3.65 128.70±4.25 136.56±4.52 0.032，0.924 9.225，0.000 5.067，0.012 3.828，0.025 BA（年）10.58±0.52 11.24±0.45 10.56±0.53 11.32±0.46 0.108，0.735 3.839，0.030 4.331，0.016 0.497，0.425 BMI（kg/m2）16.75±2.12 17.34±2.22 16.72±2.23 17.82±2.31 0.039，0.916 0.769，0.136 1.370，0.075 0.599，0.342 HtSDSBA-1.87±0.43-1.04±0.45-1.86±0.44-1.55±0.38 0.065，0.906 5.334，0.014 2.133，0.034 3.464，0.024 PAH（cm）150.65±2.34 159.12±2.45 150.72±2.42 154.36±2.50 0.083，0.912 10.001，＜0.01 4.185，0.016 5.439，0.012

进一步分析表明，两组患者治疗前后BA比较均无统计学意义，说明联合应用生长激素并未增加患儿骨龄，HtSDSBA是一个反应身高年龄对骨龄追赶的有效指标，本文研究中，观察组（-1.04±0.45）明显高于对照组（-1.55±0.38），提示联合生长激素能更好地实现年龄对骨龄的追赶。无论是治疗后真实身高还是预PAH，观察组均明显高于对照组，提示生长激素联合GnRHa有助于达成改善真性性早熟女性身高的目的。但本文研究局限性缺乏对生长激素联合GnRHa可能作用机制的分析，由于样本数量较少，且缺乏对生长速度、潜在副作用的分析，均是今后要努力探索的方向。

［1］ERDEVE S S，ŞIKLAR Z，HACIHAM⁃DIOGLU B，et al.Gonadotropin⁃releas⁃ing hormone analogue treatment in fe⁃males with moderately early puberty：no effect on final height［J］.J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（2）：211⁃217.

［2］ARCARI A J，GRYNGARTEN M G，FREIRE A V，et al.Body mass index in girls with idiopathic central preco⁃cious puberty during and after treatment with GnRH analogues［J］Int J Pediatr Endocrinol，2016 ，2016（1）：15.

［3］中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.对中枢性（真性）性早熟诊断和治疗的建议［J］.中华儿科杂志，2003，41（4）：272⁃273.

［4］唐家彦，黄娟，黄连红，等.血清miR⁃137在中枢性性早熟女童中的临床检测意义［J］.实用医学杂志，2016，32（15）：2500⁃2503.

［5］BERTELLONI S，MASSART F，EIN⁃AUDI S，et al.Central precocious pu⁃berty：adult height in girls treated with quarterly or monthly gonadotropin ⁃re⁃leasing hormone analog triptorelin［J］.Horm Res Paediatr，2015，84（6）：396⁃400.

［6］STECCHINI M F，MACEDO D B，RE⁃SI A C，et al.Time course of central precocious puberty development caused by an MKRN3 gene mutation：a pris⁃matic case ［J］.Horm Res Paediatr，2016，86（2）：126⁃130.

［7］吴静，雷文芬，周娇妹，等.促性腺激素释放类似物治疗特发性中枢性性早熟女童的临床疗效及其对下丘脑⁃垂体⁃性腺轴激素水平的影响［J］.中国全科医学，2015，18（18）：2158⁃2162.