表皮生长因子受体基因突变状态与晚期肺腺癌一线化疗疗效的关系

廖玉婷 周娟 张为民

1广州医科大学研究生院（广州 510010）；2广州军区广州总医院肿瘤科（广州 510010）

在我国，肺癌的发病率及病死率仍居恶性肿瘤的第一位［1］。非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的 80% ～ 85%［2］。2017年NCCN指南明确指出，对于晚期NSCLC中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变型一线、二线治疗首选表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR⁃TKI），而野生型则以含铂两药方案化疗为主。虽然EGFR突变型NSCLC患者EGFR⁃TKI治疗反应率（response rate，RR）和无疾病进展时间（progression free survival，PFS）高于标准化疗［3-5］，但只有接受化疗和EGFR⁃TKI治疗的总生存期最长［6］，且研究［7］显示在EGFR突变型患者中，EGFR⁃TKI联合化疗PFS优于单药EGFR⁃TKI（15.8个月vs.10.9个月）。因此，化疗仍是晚期EGFR突变型NSCLC治疗重要组成部分。遗憾的是，截至目前为止，对于NSCLC化疗仍未有确定的生物标志物可预测其疗效［8-9］。

2009年IPASS研究亚组分析显示：晚期肺腺癌EGFR突变型患者一线化疗客观缓解率（objec⁃tive response rate，ORR）优于野生型（47.3%vs.23.5%）［5］，随后的临床研究［10-11］也提示 EGFR 突变状态可能与化疗疗效相关，EGFR基因有望作为NSCLC化疗疗效的预测因子。本研究将RR及PFS做为主要研究指标、旨在于探讨晚期肺腺癌EGFR突变状态与一线不同化疗方案间的相关性，为临床个体化一线化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 入排标准

1.1.1 入组标准（1）经组织学或细胞学确诊为肺腺癌；（2）治疗前经组织学标本或血液标本检测明确EGFR突变状态；（3）临床分期为ⅢB/Ⅳ期；（4）入组前未经过任何抗肿瘤治疗；（5）一般状态评分0～2分；（6）影像学存在可测量及评估病灶；（7）入组后至少接受2周期一线化疗及2周期后有影像学复查；

1.1.2 排除标准（1）合并其他原发肿瘤；（2）临床资料不完整。

1.2 临床资料收集2010年1月至2016年12月在广州军区总医院经组织学或细胞学确诊、EGFR突变状态明确并接受一线化疗的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，经入排标准筛选后，最终共155例患者纳入本研究。155例患者中，EGFR突变型65人，野生型90人，其中突变中19突变占46.2%，21突变占53.8%；中位年龄55岁（29～80岁）；男性占70.3%，女性占29.7%；吸烟47人，非吸烟108人；PS评分0～1分150人，2分5人；ⅢB期28人，Ⅳ期127人；化疗方案中，培美曲塞联合铂类方案组48.4%，紫杉醇联合铂类方案组占43.2%，吉西他滨联合铂类方案组占8.4%。EGFR突变状态与患者的一般临床特征见表1。

1.3 方法

1.3.1 化疗方案所有纳入本研究的患者均采用每3周含铂两药方案化疗。具体化疗方案如下：培美曲塞+铂类、紫杉醇+铂类、多西紫杉醇+铂类、吉西他滨+铂类；其中培美曲塞剂量为500 mg/m2，第1天，紫杉醇175 mg/m2，第1天，多西紫杉醇75 mg/m2，第1天，吉西他滨 1 000 mg/m2，第1、8天，顺铂 75 mg/m2，第1天（或第1～3天），卡铂 AUC=5 d1。每例患者至少接受2周期化疗，化疗期间根据患者具体情况酌情调整用药剂量及化疗周期。

表1 EGFR突变状态与患者临床特征Tab.1 EGFR mutation status and the clinical characteristic of patients 例（%）

1.3.2 疗效评价治疗效果根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。其中RR定义为：2周期化疗后，患者中CR+PR所占的百分比；PFS定义为：患者开始化疗时间至疾病进展或死亡的时间。

1.3.3 统计学方法采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，RR之间的比较使用χ2检验，PFS使用Kaplan⁃Meier绘制生存曲线并接受Log⁃rank检验，Cox回归模型对晚期肺腺癌PFS进行多因素分析。当P＜0.05时代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR突变状态与RR的关系155例患者均接受一线化疗方案治疗，根据RECIST 1.1版标准，CR者 0例、PR者55例，SD者74例、PD者26例，总体RR为35.5%；其中EGFR突变型患RR为38.5%，野生型患者RR为33.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 EGFR突变状态与PFS的关系直至观察时间截点，155例患者中有102例可评估PFS，49例失访，4例仍在随访中，中位PFS为5.7个月；其中突变型PFS为7.1个月（95%CI5.7～8.4个月），野生型中位PFS为5.0个月（95%CI4.2～5.7个月），差异具有统计学意义（P＜0.05，图1）；多因素COX比例风险回归分析表明：吸烟、EGFR突变状态及含培美曲塞化疗方案是晚期肺腺癌预后的独立因素，而年龄、性别、PS状态评分及临床分期与晚期肺腺癌的预后无关（表2）。

表2 COX回归分析模型对生存期的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of survival time by COX regression model

图1 EGFR突变型与野生型患者的PFSFig.1 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

2.3 EGFR突变状态与化疗方案之间关系

2.3.1 不同EGFR突变状态下相同化疗方案之间的比较含培美曲塞方案共75例，其中EGFR突变型27例，野生型48例，两者RR之间的差异无统计学意义（37.0%vs.33.3%，P＞0.05）；EGFR突变型PFS为10.1个月，明显高于野生型5.7个月，差异具有统计学意义（P＜0.05，图2）。

2.3.2 相同EGFR突变状态下不同化疗方案之间的比较EGFR突变型中使用含培美曲塞组的患者有27例，非培美曲塞组38例，两组的有效率分别为37.0%、39.4%，差异无统计学意义（P＞0.05）；而在PFS上，含培美曲塞组要明显高于非培美曲塞组（10.1个月vs.5.1个月，P＜0.05）；EGFR野生型中，含培美曲塞组共48人，非培美曲塞组42人，两者RR均为33.3%，而含培美曲塞组的PFS优于非培美曲塞组（5.7个月vs.4.1个月，P＜0.05）

图2 含培美曲塞组中，EGFR突变型与野生型患者的PFSFig.2 The PFS of patients with EGFR mutation or EGFR wild type in Pemetrexed⁃based chemotherapy group

3 讨论

本研究中，笔者对155例EGFR突变状态明确的晚期肺腺癌患者进行回顾性分析，结果显示：EGFR突变型和野生型患者的化疗RR分别为38.5%和33.3%，与既往的报道大体一致［12］。IPASS研究［5］及 KALIKAKI等［13］的研究发现EGFR 突变的NSCLC患者ORR显著高于野生型，本研究结果显示EGFR突变型RR虽稍高于野生型，但无统计差异，结果可能与下列因素有关：（1）观测指标不同：本研究是回顾性研究，无法精确确认疗效持续时间，只观测RR，而IPASS及KALIKAKI等的研究观测ORR；观测指标不同可能导致的结果不同；（2）化疗方案不同，IPASS研究选用紫杉醇联合铂类，我们的研究化疗方案包括了多种化疗药物联合铂类；（3）本研究入组病例数较IPASS及KALIKAKI等的研究少，导致研究结果不同。

本研究结果发现：肺腺癌患者一线化疗后，EGFR突变型患者比野生型患者具有更长的PFS，COX回归模型多因素分析中提示EGFR突变状态是晚期肺腺癌预后的独立因素，这与WU等［12］报导的结果一致，他们亦发现晚期NSCLC患者一线化疗后，EGFR突变型比野生型具有更长的PFS（5个月vs.3个月，P＜0.05），COX回归模型显示EGFR突变型是晚期NSCLC患者的独立预后因素（HR=0.598，95%CI：0.372～0.961，P＜ 0.05）。但也有Meta分析［14］中提示晚期NSCLC患者EGFR突变型可能具有更高的ORR，但其PFS及总生存期（overall survival，OS）则与野生型无明显差异。结果需行大型前瞻性临床试验进一步证实。

在本研究亚组分析中，无论是EGFR突变状态如何，以培美曲塞为基础的化疗方案与其他一线化疗方案RR相似，但在PFS上则要优于其他一线化疗方案。在含培美曲塞方案中，EGFR突变型比野生型具有更长PFS（10.1个月vs.5.7个月，P＜0.05）。PARK等［15］的研究中显示：晚期NSCLC中EGFR突变型患者二线接受培美曲塞单药的RR与非培美曲塞联合方案化疗的RR差异无统计学意义（32.4%vs.17.4%，P＞0.05），但培美曲塞单药组PFS优于非培美曲塞两药联合方案组（4.2个月vs.2.7个月，P＜0.05），该研究结论与本文研究结论一致。KANG等［16］在EGFR野生型患者中对比培美曲塞联合铂类与非培美曲塞联合铂类对一线化疗疗效影响的研究中发现，含培美曲塞方案与非培美曲塞方案两者有效率及PFS无明显差异，本研究的RR跟KANG等发现一致，但在PFS上则不同，分析可能原因为：本研究入组均为Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者，且在含培美曲塞化疗方案中大部分患者进行了维持化疗，而KANG的研究中入组的除肺腺癌外还有其他非鳞癌的患者，且在含培美曲塞化疗方案中大部分患者均未进行维持化疗。

综上所述，在晚期肺腺癌一线化疗中，EGFR突变型患者的PFS优于野生型患者；无论EGFR突变与否，应用含培美曲塞方案患者均有较长的PFS，这种优势在突变型中更显著，提示EGFR基因突变状态有可能成为筛选培美曲塞获益人群的指标。本研究为回顾性研究且样本量较小，结果有待前瞻性研究加以证实。

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