368例非糖尿病性慢性肾脏病患者胰岛素抵抗的相关因素分析

余桂贵，暨利军，王 英，马立新，徐志勇，王燕翔

(仙居县人民医院 肾内科，浙江 仙居 317300)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)在普通人群中患病率超过10%，2003年美国第三次全国健康与营养调查报道美国成人CKD的患病率约11%[1]，2012年中国的调查显示成人CKD患病率约10.8%[2]，其中2型糖尿病是最重要的基础疾病之一，也是肾脏损害的独立危险因素之一，其最主要的病理生理改变是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和高胰岛素血症。近年研究表明IR本身即为肾脏损害的相关因素[3]。临床研究常常使用稳态模型分析法(homeostasis model assessment，H0MA2)评价IR，笔者采用HOMA2- IR作为IR的定量指标，探讨CKD患者IR的分布及其相关因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月—2016年1月在仙居县人民医院肾内科住院确诊慢性肾脏病患者589例，纳入标准：年龄满18周岁以上；符合2002年K/DOQI指南中CKD的诊断标准；最近6个月内未服用糖皮质激素；非糖尿病性慢性肾脏病患者；排除患有糖尿病、合并急性感染、心力衰竭、重度营养不良、非肾性贫血、原发甲状旁腺功能亢进症。按照上述标准，从589例患者中共筛选出符合条件的CKD患者368例。

1.2 方法 分别测定368例非糖尿病性CKD患者的身高、体重、血压；检测血肌酐、尿素氮、血尿酸、总胆同醇、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰岛素、甲状旁腺激素(PTH)、空腹C肽、白蛋白、血红蛋白、超敏C反应蛋白和24小时尿蛋白定量等指标和计算HOMA—IR所需指标，计算体重指数(BMI)、估算的肾小球滤过率(eGFR)和HOMA-IR指数。其中BMI=体重(kg)/[身高(m)]2，根据肾小球滤过率计算软件eGFR 2.1版本计算患者eGFR。应用HOMA2 calculator软件计算HOMA-IR指数。HOMA-IR模型由Matthews等于1985年提出，其表达式为HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5，本研究中，HOMA-IR指数>2.0认为存在胰岛素抵抗。分别根据1999年WTO/ISH高血压指南和2001年K/DOQI慢性肾脏病指南对本组患者进行高血压及CKD分级，再将各项临床指标与HOMA-IR指数进行Pearson相关分析和多元逐步回归分析。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计学软件，P<0.05为存在统计学意义。组间率的比较采用卡方检验，用Pearson二变量相关分析初步观察入选患者各项临床指标与HOMA-IR指数的相关性，之后应用逐步回归的方法，通过连续纳入和剔除变量，在多个变量中确定最终进入多元回归方程的变量。

2 结果

2.1 入选患者临床基本特征 368例入选患者中男189例(51.4%)，女179例(48.6%)；年龄52.3±22.08 岁；BMI 25.07±2.98 kg/m2；高胆固醇血症109例(29.6%)，高甘油三脂血症166例(45.1%)，低白蛋白血症178例(48.3%)，贫血143例(38.9%)，超敏C反应蛋白升高186例(50.5%)，继发性甲状腺机能亢进103例(28%)；24小时尿蛋白定量≤1g/d 142例(38.6%)，>1g/d且≤2g/d 98例(26.6%)，>2g/d且≤3g/d 93例(25.2%)，>3g/d 35例(9.5%)；高血压(288/368)例，其中高血压1级42例(11.4%)、2级108例(29.3%)、3级138例(37.5%)；CKD分期：1-2期179例(48.6%)、CKD3期107例(27.7%)、CKD4-5期82例(22.3%)。

2.2 CKD各期患者IR发生率 将入选368例患者根据K/DOQI慢性肾脏病指南分为CKD l至5期，各期患者的IR发生率分别为3.4%、5.6%、8.4%、25.5%和29%；通过卡方检验两两比较，CKD 1、2、3期之间患者的IR发生率差异无统计学意义(P>0.05)，CKD 4、5期之间患者IR发生率亦差异无统计学意义(χ2=7.137，P>0.05)，而CKD 4、5期患者IR发生率较CKD 1、2、3期显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 入选患者各项临床指标与HOMA-IR指数的相关分析 Pearson相关分析结果显示，年龄、血压、BMI、甲状旁腺激素(PTH)、超敏CRP、血尿酸和甘油三酯与HOMA-IR指数正相关(P<0.05)，eGFR和血红蛋白与HOMA-IR指数负相关(P<0.05)，白蛋白、总胆固醇和24 h尿蛋白定量与HOMA-IR指数无明显相关性(P>0.05)；见表 1。

2.4 HOMA-IR指数影响因素的多因素分析 将各项临床指标作为自变量，HOMA-IR指数作为因变量，进行Logistic回归分析显示，最终CKD4-5期、甘油三脂、身高体重指数、血红蛋白、超敏C反应蛋白及甲状旁腺激素进入回归方程(均P<0.01)；表 2。

表 1 患者各项临床指标与

表 2 HOMA-IR指数影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指组织对胰岛素反应不够敏感，各脏器、组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素反应敏感性下降，正常分泌量的胰岛素不足以产生足够的降血糖作用，需要超常量的胰岛素才能满足生理需求的一种病理状态。即组织对胰岛素的敏感性降低。IR 可促进动脉粥样硬化发生、发展[1]，增加CKD患者心脑血管的发病率和死亡率[2]。近年来有文献报道终末肾病患者存在胰岛素抵抗，国内外的学者认为，IR 既是 CKD 致病因素，是其进展的机制之一。对于非糖尿病引起CKD患者，胰岛素抵抗亦是肾脏病理改变的重要因素之一[4]，从而进一步加重肾脏损伤。但这些报道多为小样本研究，无法对影响因素内在联系及其相关性作用做出全面分析。本研究中发现，CKD1、2、3期患者的 IR 发生率无明显区别，而CKD4、5期患者IR发生率显著升高，说明终末期肾病 IR 更明显，这与曾海欧等[5]的报道一致。在Logistic回归分析显示，CKD 4、5期首先进入回归方程，这表明CKD4、5期是多种相关因素中对HOMA-lR指数影响最大、相关性最强的一个影响因素(OR=1.437，P<0.01)，从而要积极对CDK4、5期患者进行干预，以减少慢性肾脏病发生胰岛素抵抗可能。

腹型肥胖、脂代谢异常[6]可能会加重或导致IR，且 IR 可以引起 ESRD者血脂和血糖代谢紊乱，并作为心血管疾病发病的危险因素[7]。本研究中结果表明非糖尿病性慢性肾脏病患者的身高体重指数(r=0.337，P<0.01)、甘油三脂(r=0.463，P<0.01)与IR呈正相关，而Hall等[8]的研究表明，在美国，肥胖比例升高与ESRD发生率升高基本同步，提示肥胖可能是患者走向慢性肾脏病的信号之一。在肥胖状态下，巨噬细胞诱导的炎症反应是引发肝细胞IR的上游机制，抑制活性巨噬细胞所分泌的凝集素Galectin-3可以减轻全身性IR[9]。患者同时有IR和高胰岛素血症时，机体RAAS、SNS兴奋，增加肾脏钠的重吸收，引起水钠潴留、血压升高，另一方面，IR/高胰岛素血症常与肾脏内皮细胞增殖、肾脏髓质和肾小球系膜区脂质和透明质酸原沉积相伴随，由于肾脏外有致密的被膜包裹，这些肾内的沉积物会增加肾脏内的压力，原尿流动缓慢，尿钠重吸收增加，水钠潴留，局部肾小球压力增加，肾功能下降，最终走向终末期肾病。

营养不良在慢性肾脏病患者中很常见，与IR有密切联系[10]。本研究数据表明，低白蛋白血症及贫血在慢性肾脏病患者发生率高，血红蛋白水平与IR呈负相关(r=-0.464，P<0.001)，且CKD患者普遍存在营养不良及贫血，可以理解为随着营养状态下降是IR的影响因素之一。血红蛋白下降，对机体携氧能力下降，骨骼肌慢性缺氧状态，增加肌肉分解丢失，最终导致机体负氮失衡状态、营养不良。而骨骼肌量的丢失及蛋白的消耗可能是引起葡萄糖利用异常和胰岛素抵抗的重要原因有研究报导透析患者应用人重组促红素纠正贫血，可以改善维持性血透患者的胰岛素抵抗，提示贫血亦与参与胰岛素抵抗的发生发展。

本研究结果还显示，超敏C反应蛋白与IR密切相关(OR=2.134，P<0.01)。慢性微炎症是机体启动IR的要素之一[11-12]，目前认为内脏脂肪组织是体内各种细胞因子如TNF.Q、IL.6、C反应蛋白(C.reactive protein，CRP)和纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor，PAI.1)等的重要来源。CKD/ESRD时机体存在慢性炎症[13]，大量产生炎症介质和细胞因子，降低酪氨酸磷酸化，降低葡萄糖转移蛋白4(glucose transporter 4，GIUT4)mRNA表达水平，抑制机体对葡萄糖摄取和利用，降低胰岛素敏感性，引发IR。

非糖尿病慢性肾脏病患者常伴发维生素D缺乏和(或)继发性甲状旁腺功能亢进。本研究显示甲状旁腺激素与IR具有相关性(OR=5.190，P<0.01)，说明在CDK中晚期阶段患者胰岛素抵抗普遍存在。近期亦有研究表明活性维生素D的缺乏可诱发胰岛素抵抗[14]，IR可出现在慢性肾脏病的早期和中期阶段，与活性维生素D水平、蛋白尿水平呈负相关。在CKD患者中，维生素D不仅影响血胰岛素水平，还影响机体对胰岛素敏感性，是胰岛素抵抗的发生发展的重要因素，但其分子机制尚有待进一步阐明。

总之，与CKD 1、2、3期相比，非糖尿病CKD 4、5期患者胰岛素抵抗指数明显升高；可能与BMI、甘油三脂、血红蛋白、CRP及PTH等因素有关。从而，我们在临床上对CDK4、5期患者早期干预显得尤为重为，如合理饮食、纠正贫血、改善营养及微炎症状态、控制血压和甲状旁腺激素水平等等，预防血糖升高及胰岛素抵抗的发生均有着一定指导意义。我们期待未来更多大样本临床观察研究能为 CKD 患者IR 干预提供更多依据和选择，切实改善 CKD 患者生活质量，提高存活率。

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