合并乙肝病毒感染对弥漫大B细胞淋巴瘤患者细胞免疫功能的影响

施伦波，赵 燕，韩世伟，孙密芬，饶爱华

(宁波市奉化区人民医院 血液科，浙江 宁波315500)

弥漫大B型细胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)是一种较为常见的淋巴瘤病理类型，DLBCL患者中存在较高的乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染率[1-2]。对于合并HBsAg阳性的DLBCL患者，尽管在接受化疗治疗后其短期预后同HBsAg阴性患者并无明显差异，但此类患者长期预后多较差。相关研究证实，HBsAg阳性患者中存在不同程度的细胞免疫功能削弱现象，表现为CD4+、CD4+/CD8+水平下降[3-4]；但对于合并HBsAg阳性的DLBCL患者，在化疗过程中是否同样存在细胞免疫功能下降表现目前临床仍存在一定争议。本研究以近年来本院所收治DLBCL患者为观察对象，探讨合并HBsAg阳性对此类患者化疗预后的影响，为改善患者预后提供建议。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年8月—2016年7月本院所收治DLBCL患者296例，均符合WHO淋巴造血肿瘤诊断标准中DLBCL相关诊断标准[5]，且经由病理检查得到确诊；其中HBsAg阳性60例。入选标准：①年龄在16岁以上，首次接受治疗；②采用CHOP方案(泼尼松+长春地辛+表柔比星+环磷酰胺)或R-CHOP方案(利妥昔单抗+CHOP方案)进行治疗；排除合并HIV感染或HCV感染者、合并原发性中枢神经系统淋巴瘤者。阳性组男38例、女22例，年龄43～75岁、平均58.5±7.1岁，病灶位于淋巴结19例、结外41例，Ann-Arbor分期：I、II期18例、III、IV期42例，根据国际预后指数(IPI)评分：低危22例，低中危11例，高中危16例，高危13例；阴性组男139例、女97例，年龄42～73岁、平均56.8±8.4岁，病灶位于淋巴结34例，结外182例，Ann-Arbor分期：I、II期90例，III、IV期146例，IPI评估显示低危87例，低中危34例，高中危59例，高危56例；2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗 在治疗开始前，采用PET-Ct或CT扫描观察病灶范围、直径、累及情况，记录病灶位置、病灶数目，并通过病理活检和骨髓穿刺片对骨髓累及情况进行观察。患者采用CHOP样方案或R-CHOP样方案进行治疗，CHOP方案：第1d，环磷酰胺750mg/m2，静脉滴注；长春地辛2.8mg/m2，静脉滴注，最大剂量为4mg/m2；表柔比星70mg/m2，静脉滴注；第1～5d，泼尼松70mg/m2口服，21d为1个疗程。采用R-CHOP方案治疗者在此基础上联合利妥昔单抗(第1～2d，375mg/m2，静脉滴注)。

1.3 免疫功能测定 采用四色流式分析发，试剂盒选取BD公司MultiTEST IMK Kit。抽取患者清晨空腹血样2mL，采用四色抗体对其进行标记，并在FACS Calibur流式细胞仪中进行检测，观察并记录CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+。分别于患者化疗前、化疗后3个月、6个月、12个月时对其细胞免疫功能进行测定，多次测定取平均值作为最终结果。

1.4 统计学方法 选取统计学软件SPSS18.0对数据进行处理；计量资料采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者CD3+水平变化 在化疗后3个月，阳性组患者CD3+水平较化疗前和阴性组均出现显著下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；在化疗后6个月、12个月时，两组患者CD3+水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗不同时期患者的CD3+水平变化

注：*与本组治疗前比较，P<0.05。

2.2 患者CD4+、CD8+、CD4+/Cd8+水平变化 在化疗后3个月时，阳性组患者CD4+水平明显低于阴性组，差异具有统计学意义(P<0.05)。化疗期间，CD4+/CD8+水平呈持续下降趋势，化疗后3个月、6个月、12个月时均显著低于阴性组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗不同时期患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平变化情况

注：a与阴性组同类指标比较，P<0.05。

3 讨论

近年来，我国淋巴瘤发病率呈逐年上升趋势，其中约50%～60%为DLBCL。同其他恶性肿瘤相比，DLBCL患者HBV感染风险明显上升[6-7]。Wei Z等[8]研究证实，在采用联合免疫化疗方案治疗合并HBsAg阳性的DLBCL患者时，此类患者尽管可取得同HBsAg阴性患者相当的缓解率，但其长期预后较差。随着近年来临床研究的逐渐深入以及细胞免疫功能学在肿瘤治疗中的应用和发展，有报道指出，HBV慢性感染可对患者细胞免疫功能造成抑制，可能是造成HBsAg阳性DLBCL患者化疗远期预后较差的原因，但对于其具体作用机制尚无明确结论[9-10]。近十年来，CHOP方案、R-CHOP方案已逐渐程度DLBCL初治首选联合化疗方案；但在合并HBV感染的DLBCL患者中，部分HBsAg阳性患者同其他患者相比表现出更高的肿瘤复发率[11-12]。

既往研究证实，慢性HBV感染患者同正常人相比普遍表现出不同程度的CD4+、CD4+/CD8+下降。HBV感染作为最为常见的淋巴瘤并发症，在DLBCL患者中十分常见。Dave S等[13]研究指出，HBV感染对于DLBCL患者预后的影响主要包括：①HBV感染造成患者在肿瘤发病初始即存在肿瘤特征差异，如肿瘤恶化程度更高等；②HBV感染造成患者在化疗期间或化疗后出现免疫功能抑制，在治疗结束后残存肿瘤细胞复发。Xie W等[14]研究指出，HBsAg阳性DLBCL患者较HBsAg阴性DLBCL患者其IPI评分普遍存在下降趋势，且总生存期明显缩短，特别是对于HBV-DNA负荷水平在103copies/mL以上者其预后差异同HBsAg阴性者相比更为明显。本研究中，296例DLBCL患者中HBsAg阳性与阴性患者在化疗前其细胞免疫功能指标水平相当，表明合并HBV感染并未对淋巴瘤患者肿瘤特性造成直接影响；但在化疗开始后，HBsAg阳性DLBCL患者CD4+细胞计数开始逐渐下降，阴性患者则并无明显变化，在化疗后3个月二者存在显著差异；同时，前者CD4+/CD8+水平在化疗期间均明显低于后者。表明合并HBV感染可造成DLBCL患者在化疗过程中表现出细胞免疫抑制，可能是导致此类患者长期预后较差的主要原因。

综上所述，合并HBV感染易造成DLBCL患者在化疗过程中出现细胞免疫功能下降，对联合免疫化疗效果造成不良影响，可能是引起患者长期预后恶化的主要原因。本次研究由于条件所限并未对合并HBV感染DLBCL患者治疗方案的改进进行探讨，比如采用细胞免疫功能增强药物联合化疗方案，建议在今后研究中进一步深入研究，以期为此类患者远期预后的改善提供可靠建议。

参考文献：

[1] 韦花媚，罗春英，刘坤平，等. 乙型肝炎病毒感染与弥漫大B细胞淋巴瘤临床、病理及预后的关系[J]. 中国老年学杂志. 2015,35(9): 2455-2457.

[2] Park SY, Kim SI, Kim H,etal. An Autopsy Case of Epstein-Barr VirusAssociated Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Central Nervous System in an Immunocompromised Host[J]. J PatholTransl Med，2017,52(1):51-55.

[3] 吴修进，徐才刚. 弥漫大B细胞淋巴瘤患者HBV、HCV及EBV感染分析[J]. 中华血液学杂志. 2016, 37(9): 813-816.

[4] 魏征，程韵枫，王志梅，等. 合并乙肝病毒感染对弥漫大B细胞淋巴瘤患者细胞免疫功能的影响[J]. 中国癌症杂志. 2014, 24(10): 765-769.

[5] Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH,etal. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma and Indolent B-cell Malignancies Can be Effectively Treated with Autologous T Cells Expressing an anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor[J]. J ClinOncol，2015, 33(6): 540-549.

[6] 单丽珠，宋腾，王华庆，等. HBV感染弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特点和预后分析[J]. 实用肿瘤杂志. 2016,31(2): 163-169.

[7] 佟丹江. 弥漫大B细胞淋巴瘤的流行病学分析[J]. 中国现代药物应用. 2016,10(8): 46-47.

[8] Wei Z, Zou S, Li F,etal. HBsAg is an Independent Prognostic Factor in Diffuse Large B Cell Lymphoma Patients in Rituximab Era: Result From a Multicenter Retrospective Analysis in China[J]. Med Oncol，2014, 31(3): 845.

[9] 陈维阳，王珊珊，熊学丽，等. 乙肝病毒感染弥漫大B细胞淋巴瘤患者利妥昔单抗联合化疗的临床分析[J]. 中华医院感染学杂志. 2016, 26(19): 4371-4373.

[10] 陈洁，王健民，杨建民，等. 不同细胞类型非霍奇金淋巴瘤患者合并HBV感染的临床评价[J]. 临床血液学杂志，2014,28(5): 760-765.

[11] 牛建花，杨华，张琪，等. HBsAg阳性弥漫大B细胞淋巴瘤化放疗后HBV再激活伴肝衰竭肝移植疗效个例报告[J]. 中国实验血液学杂志. 2014,22(4): 1005-1011.

[12] Healy JA, Dave SS. The Role of EBV in the Pathogenesis of Diffuse Large B Cell Lymphoma[J]. Curr Top MicrobiolImmunol. 2015, 390(Pt 1): 315-337.

[13] 王琦侠，李建英，倪庆仁，等. 乙肝病毒感染与弥漫大B细胞淋巴瘤关联研究[J]. 国际病毒学杂志. 2016,23(5): 332-335.

[14] Xie W, Zhou D, Hu K,etal. Clinical analysis and prognostic significance of hepatitis B virus infections for diffuse large B-cell lymphoma with or without rituximab therapy[J]. ExpTher Med，2013，6(1):109-114.