吉西他滨联合顺铂对晚期非小细胞肺癌患者生存质量、预后及血清CYFRA21-1、IGF-1水平的影响

谭兴平 刘娜娜 付 愚 蒋义成 潘 放 魏武杰 韩 燕 文 超

(重庆市合川区人民医院肿瘤科，重庆 401520)

肺癌在全球范围内都有较高的发病率和病死率，其中84.3%以上的患者属非小细胞肺癌(NSCLC)，大多数患者在确诊时都已发展到病理晚期，治疗难度较大〔1〕。故目前临床治疗主要采用放化疗的措施来延长患者的生存期、提高患者的生存质量。顺铂是一种治疗多种癌症的经典药物，通过抑制癌细胞的DNA复制来发挥抗肿瘤的作用，单独应用治疗NSCLC的有效率仅为39.6%左右〔2〕。吉西他滨是一种人工合成的新型嘧啶类核苷酸药物，对癌细胞的DNA具有明显的破坏作用〔3〕。血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和胰岛素样生长因子(IGF)-1是常见的用于评价NSCLC疗效及预后的血清学指标。本研究主要探讨吉西他滨联合顺铂对晚期NSCLC患者生存质量、预后及血清CYFRA21-1、IGF-1水平的影响，为NSCLC的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年7月至2016年7月合川区人民医院收治的80例晚期NSCLC患者作为研究对象。病例纳入标准：(1)通过影像学检查与病理组织检测确诊为NSCLC；(2)TNM分期为：Ⅲb～Ⅳ期，卡氏功能评分(KPS)>60分〔4〕；(3)预计生存时间>3个月。病例排除标准：(1)合并有肝、肾等疾病患者；(2)合并有心脑疾病患者；(3)合并有精神类疾病患者；(4)有化疗禁忌证患者。按照随机数字表法将80例纳入病例均分为对照组和治疗组，每组40例。对照组男26例、女14例；年龄45～75岁，平均(60.38±7.14)岁；TNM分期：Ⅲb期27例、Ⅳ期13例；病理类型：腺癌21例、鳞癌15例、其他4例。治疗组男25例、女15例；年龄45～77岁，平均(62.10±9.52)岁；TNM分期：Ⅲb期28例、Ⅳ期12例；病理类型：腺癌23例、鳞癌14例、其他3例。两组性别、年龄、TNM分期及病理类型等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法 对照组单纯给予吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104，规格0.2 g/支)治疗，具体为：治疗第1天、第8天给予吉西他滨，静脉滴注，剂量1 000 mg/m2，分2次给药，3 w为1个疗程，连续治疗4个疗程。治疗组给予吉西他滨联合顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813，规格30 mg/支)治疗，具体为：吉西他滨给药方法同对照组；顺铂，第1天、第2天静脉注射给药，剂量75 mg/m2，3 w为1个疗程，连续给予治疗4个疗程。两组患者在治疗期间均给予水化、利尿等常规辅助治疗。

1.3临床疗效〔5〕两组患者治疗后1个月评价并比较近期疗效。临床疗效主要分为4个等级：(1)完全缓解(CR)：临床症状完全缓解，病灶完全消失，且持续时间在1个月以上；(2)部分缓解(PR)：临床症状有所缓解，病灶最大直径及其最大垂直径和乘积减少一半以上，且持续时间在1个月以上；(3)疾病稳定(SD)：临床症状改善不明显，病灶最大直径及其最大垂直径和乘积减少一半以下，或增加不超过四分之一；(4)疾病进展(PD)：临床症状加重，病灶最大直径及其最大垂直径和乘积增大四分之一以上。总缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。治疗后1年内对两组患者进行随访，统计并比较生存率。

1.4观察指标

1.4.1生存质量评价 应用生存质量测评量表(QOL)评分评价患者的生存质量改善情况。QOL评分量表共包括食欲、睡眠、疲劳、疼痛、功能状况、精神状态、情感状况、不良反应、日常生活状态、对家庭的态度、与医生的关系、附加关注12项内容，每项5分，总分为60分，总评分越高表明患者的生存质量越好〔6〕。

1.4.2血清检测指标 所有患者均在清晨8点空腹状态下采集静脉血5 ml，以离心半径10 cm，3 000 r/min离心10 min，取上清液密封后放置于-20℃冰箱中待用。检测并比较治疗前后两组CYFRA21-1、IGF-1在血清中的表达水平。血清CYFRA21-1、IGF-1水平均采用双抗夹心酶联免疫(ELISA)检测试剂盒，所用试剂及检测试剂盒均购自上海基免实业有限公司，所有操作均符合试剂盒说明书中的试验规程与指南要求。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 治疗组的总缓解率为47.50%(19/40)，明显高于对照组的22.50%(9/40)，差异具有统计学意义(χ2=5.495，P=0.019)。见表1。

2.2两组治疗后1年内生存率比较 两组在治疗后随访1年，期间均无失访病例，治疗组1年内的生存率为45.00%(18/40)，明显高于对照组的17.50%(7/40)，差异具有统计学意义(χ2=7.040，P=0.008)。

2.3两组治疗前后QOL评分比较 两组治疗前QOL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组QOL评分比治疗前均明显提高，且治疗组QOL评分高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4两组治疗前后血清CYFRA21-1、IGF-1水平比较 两组治疗前血清CYFRA21-1、IGF-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1水平均明显降低，且治疗组水平比对照组明显偏低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组近期疗效比较〔n(%)，n=40〕

与对照组比较：1)P<0.05

表2 两组治疗前后QOL评分比较分)

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05。下表同

表3 两组治疗前后血清CYFRA21-1、IGF-1水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05

3 讨 论

研究表明〔7〕，NSCLC的发生发展与遗传、二手烟、环境等多种因素有关，临床症状有发热、胸闷、胸痛、咳嗽等。目前，晚期NSCLC的主要治疗方案为以化疗为主的综合疗法，尤其是以铂类为主的两种或三种药物联合化疗〔8〕。顺铂是一种铂类化疗细胞毒性药物，能够通过与肿瘤细胞的DNA结合形成交叉键从而抑制细胞DNA的复制，单独应用治疗NSCLC的有效率约为39.6%，临床大多将其与其他药物联合应用以提高对NSCLC的疗效〔9〕。吉西他滨是一种与阿糖胞苷结构相似的核苷酸还原酶抑制剂，其在细胞内经核苷激酶的作用诱导转化为活性的二、三磷酸核苷，通过抑制肿瘤细胞DNA合成从G1期转化为S期的过程来促使肿瘤细胞的程序化凋亡，从而发挥抗肿瘤的作用〔10〕。

本研究结果显示，吉西他滨联合顺铂治疗晚期NSCLC的临床疗效显著。有文献报道〔11〕，吉西他滨能够提高顺铂与肿瘤细胞DNA结合的稳定性，还能够抑制肿瘤细胞DNA在损伤后的自我修复作用，从而两者联用能够加强对肿瘤细胞的杀灭作用。另外，吉西他滨与顺铂有协同作用，吉西他滨能够抑制顺铂的耐药性，从而诱导肿瘤细胞的死亡，提升抗肿瘤的作用〔12〕。两组在治疗后随访1年显示，治疗组患者1年内的生存率明显高于对照组，提示吉西他滨联合顺铂能够有效提高患者的生存率，长期临床疗效较好。吉西他滨对肿瘤细胞具有直接的明显破坏作用，抑制肿瘤细胞的自我修复，具有彻底杀灭作用，还能够加强顺铂对肿瘤细胞的广谱杀灭作用，两者联合对肿瘤细胞的增殖在较长的时间里均有一定的抑制作用。本研究结果还显示，两组患者治疗后QOL评分相比治疗前均明显提高，治疗组QOL评分高于对照组。提示吉西他滨联合顺铂能够明显提高晚期NSCLC患者的生存质量。这可能是由于吉西他滨联合顺铂的临床疗效显著，两者联用不会增加对患者的肝、肾等脏器损伤，有利于提升患者的生存质量〔13〕。

另外，本研究结果显示，两组患者治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1水平均明显降低，且治疗组水平相比对照组明显偏低。提示吉西他滨联合顺铂能够明显降低晚期NSCLC患者的血清CYFRA21-1、IGF-1水平。CYFRA21-1是一种细胞角蛋白19的可溶性片段，在肺炎、肺结核、肺支气管炎、肺癌等多种疾病中的血清水平明显上升，其血清水平与肿瘤的发生发展有密切联系〔14〕。IGF-1是一种临床常见的多功能细胞增殖调控因子，通过肿瘤的自分泌和旁分泌产生，其血清水平可用于判断肺癌的发生发展及预后〔15〕。

吉西他滨联合顺铂可能能够减少肿瘤标记蛋白的合成，还能够促进胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和IGF-1的竞争性结合，而IGFBP3可通过IGF-1依赖及非IGF-1依赖方式来抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤凋亡，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用〔16〕。

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