肝动脉化疗栓塞术联合贝伐单抗治疗老年晚期原发性肝癌的疗效

张雪松 王魁阳 王利菊 宋 磊

(大连医科大学附属第二医院介入科，辽宁 大连 116027)

老年原发性肝癌发病隐匿，缺乏典型临床表现，病变早期不易发现，绝大多数患者确诊时已到了肿瘤中晚期，使得肝癌的5年生存率仍无显著改善，成为临床治疗的难点〔1〕。目前，对于无法行手术切除的原发性肝癌患者首选肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗〔2〕。研究显示，TACE疗效不佳，反复多重治疗后易导致肿瘤复发或转移，可能原因是部分患者对肝内注射化疗药物缺乏敏感性〔3〕。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体，可阻断 VEGF 对血管内皮细胞的作用，被动截除未成熟或渗漏的脉管，并主动重塑剩余脉管，使异常血管趋于正常，而对于正常的血管可增加肿瘤化疗药物的敏感性。通过抑制肿瘤内血管新生、降低血管的通透性而发挥抗肿瘤作用。本研究观察TACE治疗中联合使用贝伐单抗对老年原发性肝癌的治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 2012年1月至2016年1月大连医科大学附属第二医院首次进行TACE治疗的老年晚期原发性肝癌患者依据在TACE治疗过程中是否使用贝伐单抗肝动脉灌注治疗分为观察组(使用)及对照组(不使用)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：经临床、影像学及病理检查明确诊断为晚期原发性肝癌，术前肝功能分级为Child A级，可耐受TACE治疗。排除标准：合并颅内、肺部等重要脏器转移灶，预期寿命低于3个月；合并严重肾功能障碍；合并严重凝血功能障碍；合并活动性感染；合并其他组织起源的恶性肿瘤。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗及评估方法 由同一组医师进行TACE手术治疗、术前常规检查及准备。TACE手术选择股动脉Seldinge穿刺入路，血管造影确定肿瘤位置并评估大小，必要时使用超微导管；将事先配好化疗药物碘油混合液(奥沙利铂200 mg、表阿霉素60 mg、超液态碘油乳剂15 ml)注入肿瘤供血血管；观察组注入化疗药物前，先注入贝伐单抗(5 mg/kg)至肿瘤供血血管。TACE术后4 w，依据WHO推荐的实体瘤疗效评估标准评估治疗效果：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)及病情进展(PD)，治疗有效率为(CR+PR)/总病例数×100%。分别于治疗前后抽取外周血，采用酶联免疫吸附法检测甲胎蛋白(AFP)、VEGF及糖类抗原(CA)125。记录两组术后1年累积生存率。

1.3统计学方法 使用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验、K-M生存曲线、Log-rank检验。

2 结 果

2.1两组治疗有效率比较 观察组治疗有效率(29.27%，CR 0例、PR 12例、SD 19例、PD 10 例)显著高于对照组(11.11%，CR 0例、PR 5例、SD 17例、PD 23例，χ2=4.460，P=0.035)。

2.2两组治疗前后VEGF、CA125及AFP水平比较 两组治疗前各指标比较未见显著差异(P>0.05)。治疗后，两组外周血VEGF、CA125及AFP水平均显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组术后1年累积生存率比较 观察组术后1年累积生存率(75.61%，31/41)显著高于对照组(51.11%，23/45，Log-rankχ2=5.573，P=0.019)。

表2 两组治疗前后VEGF、CA125及AFP水平比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05

3 讨 论

原发性肝癌具有较强的侵袭力，早期即可突破肝血窦在肝内转移，一些微小或处于癌前病变的肿瘤灶在CT或磁共振成像(MRI)等检测显像不明显，容易被临床医生忽视〔4〕。此外，多数原发性肝癌患者存在肝硬化或肝炎病毒感染等基础疾病，介入、药物等治疗手段不能根除，因此也会促进肿瘤再发〔5〕。以上原因导致肝癌手术治疗机会低，预后较差。理论上，肝脏是唯一一个接受肝动脉及门静脉双重供血的器官，原发性肝癌血供95%～99%来自肝动脉，选择性阻断肝动脉后，门静脉血流可以代偿性增加，从而维持正常肝脏细胞的血供和功能〔6〕。行肝脏肿瘤肝动脉栓塞术一方面可有效阻断或减少原发性肝癌的血液供应，另一方面可以保证正常的肝脏组织不受影响。在我国大多数晚期原发性肝癌患者同时伴有不同程度的肝硬化及肝功能不全，通过数字减影血管造影(DSA)引导下直接向肿瘤供血血管注入化疗药物可显著减少全身及正常肝组织的化疗反应，且能提高肿瘤局部药物浓度〔7〕，减轻对正常肝功能的损害，保护正常肝组织，更符合外科的精准治疗理念。但目前在实际诊疗过程中，仍然有相当部分患者疗效不佳。贝伐单抗可以通过化学中和的方式灭活VEGF〔8〕。而VEGF是肿瘤发生发展过程中促进肿瘤血管新生的关键细胞因子，当肿瘤体积超过1 cm3时，其生长需要新生血管的参与，此时肿瘤会刺激分泌VEGF来促进周边新生血管形成，从而为肿瘤的生长提供血供。贝伐单抗通过对VEGF的灭活可有效抑制肿瘤内血管新生，从而抑制肿瘤生长〔9〕。另外贝伐单抗可降低血管通透性，抑制肿瘤组织的养分摄入〔10〕。本研究提示联合使用贝伐单抗可切实提高短期治疗效果。观察组治疗后VEGF水平的改善可能直接来源于贝伐单抗的药效。CA125一般是卵巢上皮肿瘤的标志物，但也表达于腹膜等组织，当肿瘤侵犯到腹膜或产生腹水等情况，CA125水平也可升高。AFP是经典的原发性肝癌肿瘤标志物〔11〕。本研究结果提示联合用药对患者远期疗效仍然有一定提高，但仍需扩大样本量以证实。

1Sapisochin G，Barry A，Doherty M，etal.Stereotactic body radiotherapy vs.TACE or RFA as a bridge to transplant in patients with hepatocellular carcinoma.An intention-to-treat analysis〔J〕.J Hepatol，2017；67(1)：92-9.

2武中林，李智岗，吴晓云，等.经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的远期疗效比较〔J〕.中国全科医学，2016；19(11)：1292-6.

3Meyer T，Fox R，Ma YT，etal.Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2)：a randomised placebo-controlled，double-blind，phase 3 trial〔J〕.Lancet Gastroenterol Hepatol，2017；2(8)：565-75.

4金沅武，赵 媛，李亚威.TACE和TAI在单发原发性肝癌切除术后辅助性介入治疗中的效果比较〔J〕.肝胆胰外科杂志，2017；29(2)：116-9.

5黎 莉，杨卫文，魏 涛，等.乙型肝炎肝硬化并发原发性肝癌的危险因素Logistic分析〔J〕.中国老年学杂志，2016；36(7)：1653-4.

6许 飞，李忱瑞，孙 伟，等.原发性肝癌TACE术中雷替曲塞的临床应用〔J〕.介入放射学杂志，2017；26(5)：418-21.

7Abdelaziz AO，Abdelmaksoud AH，Nabeel MM，etal.Transarterial chemoembolization combined with either radiofrequency or microwave ablation in management of hepatocellular carcinoma〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2017；18(1)：189-94.

8Indraccolo S，Randon G，Zulato E，etal.Metformin：a modulator of bevacizumab activity in cancer? A case report〔J〕.Cancer Biol Ther，2015；16(2)：210-4.

9Pinter M，Ulbrich G，Sieghart W，etal.Hepatocellular carcinoma：a phase Ⅱ randomized controlled double-blind trial of transarterial chemoembolization in combination with biweekly intravenous administration of bevacizumab or a placebo〔J〕.Radiology，2015；277(3)：903-12.

10赵建龙，王胐胐，李世朋，等.VEGF、LYVE-1在肝癌组织中的表达与意义〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(8)：2167-9.

11Jin J，Zhang XY，Shi JL，etal.Application of AFP whole blood one-step rapid detection kit in screening for HCC in Qidong〔J〕.Am J Cancer Res，2017；7(6)：1384-8.