丙戊酸钠治疗癫痫对甲状腺功能与Hb水平的影响

苏群燕，王英姿

(1.温州医科大学附属台州妇女儿童医院台州市妇幼保健院，浙江 台州 318000;2.浙江省台州市立医院,浙江 台州 318000)

癫痫是儿科一种患病率比较高的疾病，也是儿科神经系统常见病之一，患儿通常需要长期服药以控制病情，目前临床治疗癫痫的三个目标为完全控制发作、最大限度减少减轻不良反应和达到最理想的生活质量[1-2]。尽管当下治疗癫痫的方法和药物多种多样，但在临床领域仍以药物治疗为主，长期使用抗癫痫药物有可能出现不良反应，常见的副作用如血液系统的改变，代谢方面的改变等等。特别是对于正处于生长发育阶段的儿童，长期口服抗癫痫药物控制癫痫发作，同时会给生长发育带来影响。众所周知抗癫痫药物对下丘脑-垂体-甲状腺轴具有一定的影响，也会因此对患儿脑的发育产生不良影响[2-4]。丙戊酸钠是目前临床用于治疗癫痫患儿的一种广谱抗癫痫药物，从药理特性角度而言其副作用更小、安全性更高，也因此成为儿童癫痫患者用药的选择之一。也有研究显示，患儿服用丙戊酸钠多可见体质量增加、脂代谢异常等内分泌稳态的改变[5-7]。癫痫病理过程与内分泌系统的异常关联密切，甲状腺是内分泌腺的一种，与人体代谢及内分泌稳态关联密切；血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平也提示与内分泌系统状态存在关联；本文就癫痫患儿服用丙戊酸钠对甲状腺功能及Hb的影响及其相关性进行探索。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年6月至2016年10月台州市立医院门诊和住院且单独服用丙戊酸钠单药进行治疗干预的癫痫患儿55例(51例门诊病例，4例住院病例)为研究对象(癫痫组)，其中男30例、女25例；年龄3～12岁，平均年龄(6.98±1.23)岁；患儿平均体质量指数(BMI)为(17.89±3.88)kg/m2。同时选取同期健康儿童60例为对照组，对照组选自同地区托幼园所和中小学的体检人群，其中男30例，女30例；年龄3～12岁，平均年龄(7.04±2.14)岁，BMI为(16.96±3.72)kg/m2；两组患儿性别、年龄、BMI及家庭人均月收入比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1，具有可比性。

表1 研究对象临床特征分布情况比较

1.2纳入和排除标准

本研究中癫痫诊断参考诸福棠《实用儿科学》(1985年人卫版)中诊断标准。所有患儿家属或监护人均知情同意。

纳入标准：无内分泌系统疾病病史，且未使用过影响内分泌的药物，饮食状态自然，服药前血脂及肝功能等各项指标均正常，且未曾使用过其他影响内分泌及血脂的药物，病历资料记录完整。

排除标准：排除合并脑瘫、中枢协调障碍的患儿，排除有遗传以及代谢性疾病者的患儿；排除先天性疾病如先天性心脏病、先天性甲状腺功能减退或脑外伤、肿瘤、高热惊厥者等患儿；排除心肾等器官严重病变，免疫系统疾病及其他严重全身性疾病患儿，不能配合本研究的受试对象。

1.3研究方法

丙戊酸钠单药初始治疗剂量为15mg·kg-1·d-1，后根据血药浓度调整剂量，药量浮动范围在15～30mg·kg-1·d-1之间，随访1年。收集患儿治疗前、治疗后6个月和12个月甲状腺功能相关指标及Hb水平等资料，同期收取对照组相关指标，进行对比分析。生化检查指标检测均空腹抽取静脉血，EDTA抗凝，测定总甲状腺素(T4)、总三碘甲状腺原氨酸(T3)、促甲状腺激素(TSH)水平，使用罗氏E411电化学发光仪完成检验工作。同期收集Hb以及血清铁水平信息。

1.4统计学方法

2结果

癫痫组患儿平均血药浓度为(53.46±19.07)μg/mL。

2.1两组受试对象甲状腺功能和血常规的比较

癫痫患儿治疗前及治疗后6个月和1年的T3、TSH水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，T4水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。进一步两两比较结果提示治疗前与治疗后6个月比较及治疗后6个月与1年比较，T4水平差异均无统计学意义(q值分别为0.206、3.246，均P>0.05)，治疗前水平与治疗后1年比较治疗1年水平更低，差异有统计学意义(q=3.040，P<0.05)。

癫痫组患儿治疗前、治疗后6个月及治疗后1年的血Hb水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。进一步两两比较提示治疗前水平低于治疗后6个月(q=4.525，P<0.05)，治疗前水平高于治疗后1年水平(q=7.361，P<0.05)，治疗后6个月水平也高于治疗后1年水平(q=2.836，P<0.05)。癫痫组患儿治疗前、治疗后6个月及治疗后1年的血清铁水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两比较提示治疗前水平低于治疗后6个月(q=4.265，P<0.05)，治疗前水平高于治疗后1年水平(q=2.992，P<0.05)，治疗后6个月水平与治疗后1年水平差别未见统计学意义(q=1.272，P>0.05)。

癫痫组治疗前、治疗后6个月及1年分别与对照组比较，T3、TSH及血清铁水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；T4水平癫痫患儿治疗后1年的水平低于对照组(P<0.05)，其他时间点水平与对照组差异均无统计学意义(均P>0.05)；Hb水平除了治疗前癫痫患儿水平同对照组差别无统计学意义外(P>0.05)，治疗后6个月及1年的Hb水平均可见癫痫患儿水平低于对照组(均P<0.05)，见表2，提示药物治疗有可能影响Hb的生理水平。

表2 两组受试对象甲状腺功能和血Hb、血清铁比较

注：t1和P1为癫痫组治疗前与对照组比较；t2和P2为癫痫组治疗后6个月与对照组比较；t3和P3为癫痫组治疗后1年与对照组比较。

2.2癫痫患儿治疗后Hb、血清铁水平与甲状腺功能的相关性分析

对癫痫患儿治疗后6个月和1年，Hb、血清铁水平与甲状腺功能的指标T3、T4、TSH进行Pearson相关分析，显示治疗后1年Hb水平与T4正相关(rs=0.27，P<0.05)，治疗1年后患者表现出随着Hb水平增高，T4水平也会增高，且有统计学意义。鉴于Hb、血清铁与甲功等之间的紧密关联，研究分别分析血药浓度<50μg/mL和≥50μg/mL患儿甲状腺功能指标与Hb、血清铁水平的相关性发现，血药浓度≥50μg/mL的患儿治疗1年随访的T4水平与Hb水平的正相关关联具有统计学意义(rs=0.33，P<0.05)；同时还发现，年龄小的患儿(<7岁)T4水平与Hb水平的正相关关联具有统计学意义(rs=0.36，P<0.05)，见表3。

表3癫痫患儿治疗后Hb、血清铁水平与甲状腺功能的相关性分析(r)

Table 3 Correlation of thyroid function, Hb and serum iron levels in epilepsy patients after treatment(r)

注：*P<0.05。

3讨论

3.1丙戊酸钠单药治疗中癫痫患儿甲状腺功能及血红蛋白等水平的变化

本研究的主要结果，无论对于成年患者还是儿科患者，目前丙戊酸钠是临床上治疗癫痫首选药物之一。此外丙戊酸钠还可应用于混合型癫痫发作及高热惊厥等的治疗中，个体间的体内过程及疗效差异较大，单药使用和与其他抗癫痫药联合治疗在临床治疗中均有使用[8-11]。本研究中癫痫组患儿使用丙戊酸钠单药治疗后随访，癫痫患儿治疗前以及治疗后6个月和1年的T3、TSH水平差别未见统计学差别；T4水平先增加后减低，进一步两两比较提示治疗1年水平显著降低。同时，癫痫组患儿治疗前、治疗后6个月及治疗后1年的血Hb水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较提示治疗前水平低于治疗后6个月但高于治疗后1年水平，治疗后6个月水平也高于治疗后1年水平。患儿血清铁水平比较在3个时间点差异有统计学意义，治疗前水平低于治疗后6个月，高于治疗后1年水平。癫痫组治疗前、治疗后6个月以及1年分别于对照组比较，T3、TSH以及血清铁水平差异均未见统计学意义，；T4水平癫痫患儿治疗后1年的水平都对照组；Hb水平除了治疗前癫痫患儿水平同对照组差别无统计学意义外，治疗后6个月以及1年的Hb水平均可见癫痫患儿水平低于对照组；提示药物治疗有可能影响Hb的生理水平。与前人报道基本一致。本研究分析还提示，Hb同甲状腺功能存在正相关关联，特别是血药浓度高和年龄小的患儿表现更为明显。

3.2癫痫患儿治疗后Hb和血清铁水平与甲状腺功能的相关性分析以及指标变化与患者的临床特点间的关联

本研究中发现癫痫组患儿治疗后Hb水平减低以及血清铁水平治疗后减低的情况，究其原因，首先甲状腺功能状态同与贫血之间关系密切，一方面甲状腺素缺乏会引起造血功能抑制，而且甲状腺功能减低会潜在影响导致患者体内产生抗红细胞抗体，缩短红细胞寿命。此外，甲状腺功能的减低还与肠道吸收叶酸相关联，患者往往食欲不振等，形成恶性循环，造成合成Hb以及红细胞的原料不足。本研究还发现的Hb同甲状腺功能的正相关关联可能与此有关，特别是血药浓度高和年龄小的患儿表现更为明显，更值得临床关注其甲状腺功能状态以及Hb、血清铁水平。

3.3可能的相关机制探索及其他研究观点

丙戊酸钠常常用于儿科癫痫，特别是单独用药，主要原因之一就是其副作用小。本研究中发现癫痫组患儿治疗后Hb水平减低以及血清铁水平治疗后减低可能与甲状腺素缺乏引起的造血功能抑制有关；同时关于抗癫痫药物与甲状腺激素的关系，有学说认为外源性的治疗剂量的丙戊酸钠可以通过置换甲状腺激素进而使结合状态的甲状腺激素下降，引起游离甲状腺激素水平的升高;但是单用丙戊酸钠往往不会显著影响甲状腺激素的水平。丙戊酸钠还具有蛋白结合作用，但不能诱导肝脏P450氧化酶，故对T3、T4的影响不大[12-14]。而对TSH而言，丙戊酸钠因为不具有加速甲状腺激素代谢的功能，所以尽管其存在潜在的氨酪酸作用，但是这种作用抑制生长抑素释放，进而抑制了TSH的释放[13-14]。而且本研究结果特别提示了血药浓度高和年龄小的患儿更应关注其甲状腺功能状态以及Hb、血清铁水平。

总之，丙戊酸钠治疗后癫痫患儿的甲状腺功能略有减低，且Hb水平也出现相应轻微减低，同时血药浓度高和年龄小的患儿更应关注其甲状腺功能状态以及Hb、血清铁水平。同时鉴于本研究纳入样本量尚小，确证结论还有待今后进一步进行大样本多中心的研究以论证。

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