孕中晚期补充复合维生素制剂与早产发生风险的关系

侯晓静，吴莉萍，张蓉蓉，王志红

(1.上海杉达学院国际医学技术学院，上海 201209；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025)

妊娠满28周至37周之间发生的分娩称为早产(preterm delivery，PTL)。早产儿在成活率、早期喂养、体格发育及成年后某些疾病风险等方面，均面临着比足月产儿更多的挑战，因此早产预防是孕期保健工作的重要内容。复合维生素作为一种富含人体所需的多种维生素和矿物质的营养保健用品，近年来在孕期保健中的应用越来越广泛。复合维生素补充可改善母体营养环境，为胎儿发育提供良好的生长条件，已有研究证实孕期复合维生素补充可促进胎儿长骨生长[1]，但作为一种外源性的营养补充剂，复合维生素是否会在复杂的人体代谢环境中对改善母亲妊娠结局发挥作用，尚需大量有效的临床研究验证。本研究通过探索在正常饮食的基础上额外补充复合维生素制剂对早产发生风险的影响及其可能机制，以期为科学、合理地指导孕期营养保健提供依据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

本研究于2014年8月至2015年5月期间，在上海市3所三级甲等医院产科开展研究，共选取符合纳入和排除标准的产妇612例。

1.1.1纳入和排除标准

纳入标准：①产妇年龄20～40岁；②具有行为自知能力；③自愿参加研究，承诺如实提供食物、药物、维生素和矿物质服用情况，以及病史和生活史的相关信息。所有孕妇在征得同意后签署知情同意书。

排除标准：①经人工途径受孕；②合并心脏病、结核、HIV感染、血液系统疾病、内分泌系统、免疫系统等慢性全身性疾病；③孕前3个月及孕期有放射线及化学物品接触史；④孕期有不安全用药史、手术史、长期用药史；⑤因外伤、严重精神刺激等外界因素引起早产。

1.1.2 分组方法

研究对象补充的复合维生素制剂每片含维生素A(1.2mg)、维生素B1(1.6mg)、维生素B2(1.8mg)、维生素B6(2.6mg)、维生素B12(24.0μg)、维生素C(0.1g)、维生素D3(12.5μg)、维生素E(15mg)、生物素(0.2mg)、叶酸(0.8mg)、烟酰胺(19mg)、泛酸钙(10mg)、钙(0.125g)、磷(0.125g)、镁(0.1g)、铜(1mg)、锌(7.5mg)、铁(60mg)，每日1片。根据孕中晚期(孕13周～分娩)补充复合维生素制剂的情况，将研究对象分为两组：①复合维生素组：补充复合维生素制剂≥13周；②对照组：未补充复合维生素制剂或补充时间<13周。

1.2研究方法

研究者通过面谈和查阅病例的方式获取相关资料。

1.2.1一般资料

包括产妇年龄、配偶年龄、孕前(body mass index，BMI)、早产史、流产史、吸烟史、是否使用孕妇专用奶粉以及用药史、慢性病病史等。

1.2.2孕期补充复合维生素情况

收集的资料包括：①孕期补充复合维生素制剂的名称、补充剂量、开始和结束的时间；②有无同时补充其他营养补充剂(含名称、剂量、开始和结束时间)。

1.2.3相关妊娠结局指标

通过查阅病历获得分娩孕周、妊娠期血红蛋白值和血小板计数等。

1.3统计学方法

对所有资料进行双人核查和录入，检查异常值和逻辑错误。使用SPSS 23.0对数据进行分析，以t检验进行计量资料两组间的比较，卡方检验进行计数资料的组间比较，以OR值描述早产(妊娠周数<37周)发生风险。设定检验水准为0.05，以P<0.05为有统计学差异。

2结果

2.1研究对象的基本情况

本次研究中，共纳入研究对象612例，剔除数据不全者，有效样本600例。产妇年龄21～40岁，配偶年龄21～52岁。复合维生素组和对照组产妇在自身年龄、配偶年龄、孕前BMI、早产史、流产史、主动吸烟、被动吸烟、使用孕妇专用奶粉等几个方面，组间比较均无统计学差异(均P>0.05)，见表1。

Table 1 Baseline comparison of general information of puerperants between two

2.2复合维生素组与对照组早产发生率的比较

复合维生素组(孕中晚期补充复合维生素≥13周)的孕妇早产发生率明显低于对照组(P<0.01)，见表2。

表2复合维生素组与对照组早产发生率的比较[n(%)]

Table 2 Comparison of preterm birth rate between multi-vitamins group and control group[n(%)]

2.3复合维生素补充与早产发生风险的关系

复合维生素和对照组均有部分孕妇在孕中晚期有补充钙-维生素D制剂的经历。本研究中以“是否补充钙-维生素D制剂”作为分层因素(均为钙与维生素D复合型制剂，每日摄入量500～600mg。未补充或补充时间<5周定义为“否”；补充钙剂持续时间≥5周定义为“是”)，采用分层卡方检验提取ORMH，探索母亲孕中晚期补充复合维生素制剂与早产发生风险之间的关系。研究结果显示，调整“是否补充钙-维生素D”这一混杂因素后，复合维生素组早产发生风险为对照组的24.6%(ORMH=0.246，95%CI:0.138～0.439)，见表3。

表3 复合维生素补充与早产发生风险的关系[n(%)]

注：ORMH为调整“是否补充钙-维生素D”这一混杂因素后的OR，*P<0.01。

2.4复合维生素降低早产风险的机制探索

为了进一步探索复合维生素补充预防早产发生的可能机制，本研究对所有研究对象在孕12～14周建卡、孕32～35周时的血常规报告进行了分析。研究发现，初建卡时两组孕妇外周血液常规检查并无统计学差异，但孕32～35周补充复合维生素的孕妇外周血液中的血红蛋白浓度高于对照组，而血小板计数低于对照组，见表4和表5，提示孕中晚期补充复合维生素制剂可通过改善血液环境达到降低早产发生风险的作用。

表4 复合维生素补充对孕晚期血红蛋白浓度、血小板计数的影响

表5血红蛋白浓度在两组孕妇中的分布情况[n(%)]

Table 5 Distribution of hemoglobin concentration in two groups[n(%)]

3讨论

3.1孕中晚期补充复合维生素可显著降低早产发生风险

早产是造成围产儿发病和死亡的首要原因，全球范围内早产发生率一直居高不下，2012年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的《全球早产儿报告》(the global action report on preterm birth)公布全球早产率约11.10%[2]；2016年世界早产儿日宣传活动中，中国国家卫生计生委指出目前中国早产发生率约7%[3]。本次研究纳入有效样本600例，总和早产率11.52%(62/538)，由于研究对象均来自三级甲等医院，高危妊娠入院率高于其他较低层级的医院，早产率高出平均水平属意料之中。

近年来随着人们生活条件的改善和保健意识的增强，复合维生素制剂逐渐成为孕妇选择的重要营养保健品。国外已有研究发现[4]，复合维生素补充可以促进脂肪氧化和线粒体代谢，增加人体总的能量代谢及脑血流量,从而促进母体新陈代谢，同时复合维生素中含有钙、镁、磷、铁、锌、维生素D、维生素A、维生素K、维生素E等各种营养成分，孕期补充复合维生素之后母体内将会发生复杂的代谢变化。这些变化是否会通过直接或间接的过程对孕妇早产发生风险产生影响？目前尚未见文献报道。本研究将孕中晚期补充复合维生素持续时间超过13周的孕妇作为维生素组，未补充复合维生素或补充持续时间不足13周的孕妇作为对照组，比较两组在早产发生率上的差异。结果发现，维生素补充组早产发生率为5.31%，对照组早产发生率22.11%，两组早产发生率存在显著差异，即复合维生素补充对降低早产发生风险具有明显作用。

部分孕妇在补充复合维生素制剂的同时还会另外补充钙-维生素D制剂，鉴于已有报道孕产妇血钙和维生素D水平可能与早产有一定相关[5-6]，本研究为了更进一步明确复合维生素补充对预防早产的贡献程度，以“是否补充钙-维生素D剂”作为混杂因素进行控制，以分层卡方检验分析提取OR值。结果发现，在控制了“是否补充钙-维生素D制剂”这一混杂因素后，复合维生素补充组孕妇的早产发生风险仅为对照组的24.6%，即孕中晚期补充复合维生素13周以上是早产发生的显著保护因子。

3.2复合维生素降低早产风险的中间机制

为了进一步研究孕中晚期复合维生素补充对早产的保护性作用的可能机制，本研究探索了维生素补充组、对照组孕妇在血红蛋白量、血小板计数等指标上的差异。数据分析发现两组孕妇血红蛋白量、血小板计数存在统计学意义上的差异。孕32～25周血常规检查结果显示，维生素补充组外周血液中血红蛋白量高于对照组，而血小板计数低于对照组。

妊娠晚期由于血液稀释等原因，孕妇贫血比较多见。Sukrat等[7]综合了全球1990～2011年发表的妊娠期血红蛋白浓度与妊娠结局关系的相关文献，通过系统评价和Mate分析对文献数据进行整合后指出，妊娠晚期孕妇血红蛋白浓度偏低(<110g/L)会增加早产风险，而且随着血红蛋白浓度逐渐增高(90g/L，100g/L，110g/L)，早产风险逐渐下降(OR分别是3.14、2.61、1.18)；该研究同时发现血红蛋白浓度>140g/L是早产发生的保护性因子(OR为0.50)。本研究中复合维生素组孕妇平均血红蛋白浓度高于对照组，其中浓度<110g/L的人数比例为17.52%，而对照组这一比例高达34.16%。研究结果与Sukrat等通过Mate分析得出的结论一致，提示妊娠中晚期补充复合维生素可通过提高孕妇血红蛋白浓度、降低贫血发生率的途径，间接达到预防早产的目的。

本研究还发现，复合维生素持续补充可减少妊娠晚期外周血液血小板计数，一定程度上改善了妊娠晚期孕妇的血液高凝状态，减少了因凝血功能过强而导致的产科并发症。凝血功能增强是妊娠晚期的一种生理现象，是产后止血的重要机制之一，但血液高凝状态可引起许多产科并发症，如妊娠高血压疾病、胎盘早剥、胎盘梗死等，这些产科并发症是导致孕妇早产的常见直接原因。2014年李惠卿等[8]对173名早产孕妇的血液标本进行检测分析发现，早产孕妇产前血液呈高凝状态，血小板计数(platelet count，PLT)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)、血小板压积(platelet hematocrit，PCT)均高于对照组；2015年Isik等[9]发现血小板压积、血小板计数可预测早产发生；2017年一项最新发表的系统综述文献也指出[10]，低剂量抗血小板药物(阿司匹林、双嘧达莫)能降低妊娠高血压疾病孕妇的早产发生风险，使用抗血小板药物治疗的孕妇发生<37周早产、<34周早产的机会(RR)分别为0.93、0.86。这项包含了28 797例样本的mate分析证实了改善血液凝血状态对预防早产的作用，与本研究对复合维生素降低早产发生风险机制的推断结论一致。

综上所述，孕中晚期补充复合维生素制剂可显著降低早产发生风险；复合维生素制剂中所含的多种营养成分被人体吸收后，可提升孕妇血红蛋白浓度、降低血小板计数，从而进一步地通过预防贫血、改善血液高凝状态而达成预防早产的作用。因此，孕中晚期持续补充复合维生素制剂可作为孕期保健措施之一。基于本研究的数据特征，建议补充剂量为每日1片，至少从孕13周起开始补充，补充持续时间宜在13周以上。临床实践中，尚需结合个体孕妇的具体营养状况实施个性化的指导。

[参考文献]

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[3]中国新闻网.中国早产发生率约7% 每年约120万早产儿出生[EB/OL].2016-11-17[2017-03-20].http://www.chinanews.com/jk/2016/11-17/8066442.shtml.

[4]Kennedy D O,Stevenson E J,Jackson P A,etal.Multivitamins and minerals modulate whole-body energy metabolism and cerebral blood-flow during cognitive task performance:a double-blind, randomised, placebo-contr￣olled trial[J].Nutr Metab (Lond),2016,13:11.

[5]佘萍莉,刘丹,樊启红,等.足月儿和早产儿血钙及尿钙水平的测定及分析[J]. 中国全科医学, 2012,15(30):3528-3529.

[6]王玥,赵琳. 孕产妇维生素D缺乏与早产的关系[J].中国妇幼健康研究,2015,26(3):638-640.

[7]Sukrat B,Wilasrusmee C,Siribumrungwong B,etal.Hemoglobin concentration and pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis[J].Biomed Res Int,2013,2013:769057.

[8]李惠卿,陈辉雄,张万霖,等.早产孕妇血小板参数、纤维蛋白原及D-二聚体水平的变化[J].国际检验医学杂志,2014,35(6):667-668,670.

[9]Isik H,Ayn1oglu O,Sahbaz A,etal.Can plateletcrit, an underestimated platelet parameter, be related with preterm labour?[J].J Obstet Gynaecol,2015,35(7):676-680.

[10]van Vliet E O,Askie L A,Mol B W,etal.Antiplatelet agents and the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and meta-analysis[J].Obstet Gynecol,2017,129(2):327-336.