一个无先兆型偏头痛家系9例

周倩倩 陶英贤 王菊莉

无先兆型偏头痛（migraine without aura，MO）是一种常见的神经血管紊乱疾病，属于偏头痛最常见的一种亚型，占其70%。在最新版国际头痛疾病分类标准（ICHD-Ⅲ）[1]中，除了头痛发作外，其主要特点为单侧性、搏动性及影响日常活动，伴随畏光、畏声、恶心、呕吐等。目前认为MO为多基因遗传病，主要与遗传、物理和化学因素及激素的变化有关[2]。笔者对一个MO家系进行调查研究，并结合临床表现分析该病的遗传学特征，以提高临床对该病的认识。

先证者（Ⅲ3）女性，43岁，医生。18岁开始出现反复头痛。18年前第一次发作，表现为一侧颞部搏动样疼痛，无明显先兆，发作时无畏光、畏声，不影响活动，约20min后头痛消失。18年来，头痛发作次数增加，程度也加重，每遇劳累、压力及情绪波动而诱发，以一侧颞部搏动样疼痛为主，有时胀痛，偶有颞枕部头痛等，发作时畏光、畏声，头颈部活动及日常活动均可使头痛加重，睡眠、休息后头痛减轻，偶有恶心、呕吐等症状，每次发作时间数小时至数天不等，每年平均发作10余次，口服对乙酰氨基酚或阿司匹林去痛片类药物可缓解头痛。本次因劳累受凉后头痛发作持续5d以上，伴头昏、恶心、呕吐、纳差入院；其余临床症状与前类似。查体：消瘦，急性病容，意识清楚，语言流利，合作；双侧瞳孔等大等圆，大小约0.3cm，光敏，无复视及眼震，无面舌瘫，颈抗阴性，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称存在，病理征未引出，感觉、共济功能检查正常。辅助检查：头颅CT及颅脑动脉成像均未见明显异常。诊断：MO持续状态。给予利扎曲坦10mg以及止呕、营养支持等对症治疗后缓解。

家系调查家族4代19人，现存年龄最大者75岁，最小者13岁。可明确诊断为MO者9例，包括先证者（Ⅲ3）以及先证者的父亲（Ⅱ3）、弟弟（Ⅲ2）、大伯（Ⅱ1）、二伯（Ⅱ7）、姑姑（Ⅲ5）、大表姐（Ⅲ1）、二表姐（Ⅲ6）。根据家人回忆，已故祖母（Ⅰ1）也有类似的头痛发作。目前家系中所有发病患者为5女4男，均为青春期发病，在发作期自行服用止痛类药物后头痛缓解，在头痛间歇期均无明显异常表现。家系第Ⅳ代中有1例发病，头痛与学习压力大等环境因素相关；第Ⅲ代有1例男性未发病，是否发生偏头痛有待进一步跟踪随访。MO家系图具体见图1。

图1 MO家系图

讨论本文报道的MO家系，几乎先证者的所有直系亲属都患有MO，具有家族聚集性，与倪健强等[3]研究结果一致。这表明MO的发病有遗传学基础。家系中患者头痛发作均与环境变化相关，表明遗传基因与环境因素共同作用导致发病，符合多基因多因素疾病的特点。该家系为非常规常显遗传方式，符合多基因病遵循的非孟德尔遗传模式。家系中发病男女比为4∶5，可能有性别遗传倾向，与Jiang等[4]研究结果一致。

目前关于MO的发病机制尚未完全清楚，主要有神经元学说、三叉神经血管反射学说和皮层扩散抑制学说，其中以三叉神经血管反射学说为主导。近年来研究发现表观遗传学也可能是发病机制的一部分[6]。国内外对其研究主要集中在分子遗传学方面，多数研究报道为广泛性大样本的基因研究成果，所使用的检测方法多为基因连锁分析、候选基因研究、全基因组关联分析等。随着全新DNA测序技术的诞生，全基因外显子组测序（WES）被相关研究证实能准确找到家系中的疾病致病基因，是研究疾病家系理想的技术[4，6-8]。MO的临床特点：发病表现出遗传学特点，但也存在临床散发病例；以一侧颞部搏动样疼痛为主，无明显先兆，遇劳累、压力、情绪波动、环境变化等诱发，发作时畏光、畏声或恶心、呕吐，日常体力活动时可头痛加重，睡眠、休息后头痛缓解，每次发作数小时至数天不等。偏头痛的诊断主要依靠患者的临床表现以及临床医生对其他疾病的排除[1]。

目前，对于MO的治疗方法包括非药物治疗和药物治疗，其中曲坦类药物作为急性期发作特异性药物最为有效。曲坦类药物的作用机制，可以通过研究得到的候选基因5-羟色胺（5-HT）相关基因来解释[9]。因此，通过研究得到MO的致病突变基因来研制相对应的药物，是治疗该疾病的有效方式。

综上所述，本家系中患者的发病有遗传学基础，且可能有性别遗传倾向；遗传基因需与环境因素共同作用；家系的遗传方式符合非常规常显遗传方式；结合ICHD-Ⅲ中对于MO的诊断标准，本文报道的家系为MO家系。MO作为一种多基因遗传病，其发生取决于主要的遗传基因（易感基因）在多个双小基因基础上，并受到非基因因素的影响。由于它的遗传模式是复杂的，如何识别它的易感基因已成为一个热点课题。本家系尽管为小样本，但从理论上讲，一个人包含约20 000个编码基因，其中约5%是罕见的致病突变。据推测，如果排序3个独立（不相关）个人，我们有机会检测出2～3（20 000×5%×5%×5%）个共享罕见的致病突变。因此，本家系可进一步应用WES技术来进行基因检测与分析，为MO的基因筛查、发病机制、临床靶向治疗、新型偏头痛药物的研发与应用提供新线索。

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