缺血后适应在急性ST段抬高型心肌梗死急诊介入治疗中的作用研究▲

甘剑挺 徐广马 陆政德 刘 宇 薛 焱 林英忠

(广西壮族自治区人民医院心内科，南宁市 530021)

作为有效的再灌注治疗方法，急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)已被广泛地应用于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的治疗。迅速的心肌血流恢复是整体有益的，但缺血/再灌注治疗也会引起潜在的不可逆性组织细胞损伤，包括加重心肌坏死、凋亡及导致无复流现象，称为再灌注损伤，是影响患者预后的重要因素[1-2]。心肌缺血后、在经历持续的再灌注之前进行反复的、短暂的再灌注/缺血循环，称之为缺血后适应(IPC)。近年来国内外不少研究显示，缺血后适应是保护缺血心肌、防止再灌注损伤的一种有效方式，但亦不乏结论与之相左的研究报道[3-6]。本研究对缺血后适应在STEMI患者直接PCI治疗的效果进行观察，旨在探讨其临床应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2015年1月至2017年12月确诊为STEMI并在心导管室行直接PCI的患者92例，其中男65例，女27例，年龄33～78(54.82±11.13)岁。纳入标准：①根据中华医学会《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》(2010版)确诊；②发病时间均<12 h。 排除标准：①不同意接受研究者；②已接受药物溶栓治疗；③经心肺复苏或存在心源性休克；④首次造影时梗死相关动脉(IRA)血流已达1级以上或存在2级以上侧支循环；⑤造影提示IRA为左主干病变。本研究经我院伦理委员会批准，患者本人或家属/授权委托人均已签署知情同意书。采用随机数字表法将患者随机分为试验组(44例)和常规PCI组(48例)，两组年龄、性别、基线LVEF及FS水平、BMI等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床基线资料的比较

续表1

项目n饮酒史[n(%)]高血压[n(%)]糖尿病[n(%)]早发冠心病家族史[n(%)]既往心肌梗死[n(%)]既往PCI[n(%)]试验组4419(43.2)15(34.1)17(38.6)3(6.8)4(9.1)2(4.6)常规PCI组4823(47.9)21(43.8)20(41.7)5(10.4)4(8.3)3(6.3)χ2(t)值0.2070.8990.0880.0580.0170.010P值0.6490.3430.7670.8090.9240.926

续表1

项目n梗死部位[n(%)]前壁非前壁病变血管支数[n(%)]单支病变双支病变三支病变试验组4421(47.8)23(52.2)22(50.0)14(31.8)8(18.2)常规PCI组4822(45.8)26(54.2)23(47.9)15(31.3)10(20.8)χ2(t)值0.0330.040P值0.8560.842

1.2 干预方法 两组均经股动脉或桡动脉行冠脉造影，并分别对IRA行PCI术。试验组再灌注开始1 min内，给予30 s再灌注/30 s再闭塞(通过球囊反复低气压充气/放气实现)的3次循环，然后给予持续再灌注。常规PCI组按中国PCI指南常规操作，如若出现严重心律失常、冠脉穿孔、血流动力学恶化等情况者，可随时决定是否终止研究。所有患者PCI术后继续按标准的冠心病Ⅱ级预防治疗：双联抗血小板治疗12个月(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛)，无禁忌证时均给予他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。

1.3 观察指标 ①使用Sonos 5500型彩色多普勒超声仪，探头频率1.0～4.0 MHz。于入院后24 h、入院后1周行超声心动图检查，取心尖标准四腔心切面，采用改良的Simpson法测量左心室舒张末期容积指数(LVEDVI)、左心室收缩末期容积指数(LVESVI)和左心室射血分数(LVEF)，重复3次取平均值。②TIMI血流分级：0级为无血流灌注，闭塞血管远端无血流；1级为部分对比剂通过，冠状动脉狭窄的远端不能完全充盈；2级为冠状动脉狭窄远端可以完全充盈，但显影慢，对比剂消除慢；3级为冠状动脉远端完全而且迅速充盈与消除，与正常冠状动脉相同。③总缺血时间：梗死性胸痛症状开始至球囊扩张时间；D-to-B时间：患者到达我院(绕行CCU或绕行急诊科)时间到球囊扩张时间。

1.4 随访 对入选患者住院期间进行严密观察，出院后通过住院病历记录、门诊及电话随访共12个月，记录新发生的主要心脏不良事件(MACE)，包括全因死亡、心血管死亡、再次非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、缺血性心绞痛发作、心力衰竭再次入院等。

1.5 统计学分析 所有数据使用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，使用Kolmogorov-Smirnov normality检验进行正态分布检验，符合正态分布的数据采用组间比较t检验，不符合正态分布分布的使用Kruskal-Wallis检验；分类型变量使用χ2检验；采用多因素Cox比例风险回归模型对两组研究对象MACE发生率进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 手术情况比较 两组支架植入数、支架总长度、支架直径、术前肝素预处理、GPⅡbⅢa受体阻滞剂使用率等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者手术情况比较

续表2

项目n中位D-to-B时间(min)术前TIMI血流[n(%)]0123术后TIMI血流[n(%)]0123试验组4478(32-109)39(88.6)5(11.4)0001(2.3)2(4.5)41(93.2)常规PCI组4874(41-137)41(85.4)7(14.6)00003(6.3)45(93.7)χ2(t)值-0.2100.128P值0.3510.6470.898

2.2 MACE发生率比较 对所有研究对象进行为期1年的随访，其中完成随访84例，失访8例(试验组3例，对照组5例)，失访率为8.7%，中位随访时间54周。随访期间，试验组发生MACE 8例(19.5%)，常规PCI组发生MACE 13例(30.2%)，两组MACE发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.286，P=0.257)。见表3。

表3 两组患者MACE发生率的比较 [n(%)]

2.3 MACE发生率多因素Cox回归分析 校正了性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、早发冠心病家族史、高血压史、糖尿病史、血栓抽吸、用药史等因素后，多因素Cox回归分析显示试验组患者MACE事件发生率与常规PCI组相比有下降的趋势，但差异无统计学意义[HR(95%CI)：0.91(0.63～1.28)，P=0.257]；与此同时，试验组与常规PCI组相比，心衰再入院的发生率也并未降低[HR (95%CI)：0.86(0.66～1.86)，P=0.593]。见图1。

图1 两组患者MACE事件发生率的多因素Cox比例风险模型

3 讨 论

2003年，Zhao等[4]首次报道缺血后适应在犬类心肌梗死模型中具有心脏保护作用。此后，Staat教授的团队开展了一项多中心随机对照研究，纳入了30例发病6 h内接受直接PCI的STEMI患者，均经过冠脉造影证实无自发再灌注及向缺血区域形成有效的侧支循环，随机分为缺血后适应组和对照组，缺血后适应组在开通责任病变血管后进行4周期的球囊充气60 s/放气60 s的缺血后适应治疗。结果显示，缺血后适应组心肌灌注染色分级较对照组明显升高，且72 h内峰值肌酸激酶水平较对照组低，提示缺血后适应增加血运重建后心肌灌注，并减少STEMI患者心肌梗死面积。随访6个月，单光子发射计算机断层成像扫描(SPECT)提示缺血后适应组患者心肌梗死面积较对照组减少39%；随访1年，超声心动图显示缺血后适应组LVEF水平较对照组明显提升[7]，此后的几项临床研究得到了相似的结论[8-10]。但另一些研究却得到了相悖的结论，Sorensson等[11]以STEMI接受直接PCI的患者为研究对象，对缺血后适应组患者同样进行4周期的球囊充气60 s/放气60 s的缺血后适应治疗，通过心脏核磁共振成像检查(CMR)评估第7天与12个月时的心肌梗死面积，缺血后适应组与常规PCI组相比无显著差异。

本研究纳入了92例发病<12 h直接接受PCI的STEMI患者，随机分为试验组和常规PCI组，均对IRA行PCI术，试验组再灌注开始1 min内，给予30 s再灌注/30 s再闭塞的3次循环，然后给予持续再灌注。以MACE事件作为主要观察终点，随访1年，共发生MACE事件21例，其中试验组发生MACE 8例，常规PCI组发生MACE 13例，校正了相关因素后，多因素Cox比例风险回归模型分析显示试验组MACE事件发生率与常规PCI组相比有下降的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。以往的动物实验或临床研究证据表明，缺血后适应可改善左心室射血分数及减少心肌梗死面积，但本研究中，缺血后适应治疗未能降低心衰再入院的发生率。基于本研究结果，我们认为在STEMI接受直接PCI患者中，缺血后适应未能带来更多的临床获益，推测可能与以下因素有关：①缺血后适应的获益逐渐减少。从缺血后适应研究结果中发现，动物实验研究的获益较临床研究的获益更显著，以往的研究获益也较近期的研究获益更显著，这提示随着PCI设备及技术、药物治疗策略的发展，STEMI患者的总体预后在逐步改善，使缺血后适应的获益也逐渐减少。②本研究并未限定总缺血时间，并受限于研究规模，未能在不同缺血时间的患者中探讨缺血后适应对预后的影响，这可能掩盖了缺血后适应的实际获益。③存活心肌的增加是多因素的作用结果，心肌缺血后适应联合远隔缺血保护较单纯心肌缺血后适应带来更多的获益。2015年Eitel等[6]发表的一项研究显示，STEMI患者接受缺血后适应时同时进行肢体远端缺血预处理保护后，患者心肌存活显著增加。此后Bøtker和White等[12-13]的研究也支持这一观点。④启动缺血后适应的时间越早获益越明显。Yang等[14]的动物实验表明，在开通血管的30 s时间内启动缺血后适应治疗效果最佳，启动时间越晚获益越少，超过10 min后无获益。本研究在60 s内启动缺血后适应，未能达到最佳治疗时间。

综上所述，缺血后适应并未降低STEMI接受直接PCI患者1年MACE事件发生率。

[1] Yellon DM,Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury[J]. New Engl J Med,2007,357(11):1121-1135.

[2] Gersh BJ,Stone GW,White HD,et al. Pharmacological facilitation of primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: is the slope of the curve the shape of the future?[J]. JAMA,2005,293(8):979-986.

[3] Lønborg J,Kelbk H,Vejlstrup N,et al. Cardioprotective effects of ischemic postconditioning in patients treated with primary percutaneous coronary intervention,evaluated by magnetic resonance[J]. Circ Cardiovasc Interv,2010,3(1):34-41.

[4] Zhao ZQ,Corvera JS,Halkos ME,et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,285(2):H579-H588.

[5] Mykytenko J,Reeves JG,Kin H,et al. Persistent beneficial effect of postconditioning against infarct size: role of mitochondrial K(ATP) channels during reperfusion[J]. Basic Res Cardiol,2008,103(5):472-484.

[6] Eitel I,Stiermaier T,Rommel KP,et al. Cardioprotection by combined intrahospital remote ischaemic perconditioning and postconditioning in ST-elevation myocardial infarction: the randomized LIPSIA CONDITIONING trial[J]. Eur Heart J,2015,36(44):3049-3057.

[7] Gerczuk PZ,Kloner RA. An update on cardioprotection: a review of the latest adjunctive therapies to limit myocardial infarction size in clinical trials.[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(11):969-978.

[8] Cohen MV,Yang XM,White J,et al. Cangrelor-Mediated Cardioprotection Requires Platelets and Sphingosine Phosphorylation[J]. Cardiovasc Drugs Ther,2016,30(2):229-232.

[9] Tsang A,Hausenloy DJ,Mocanu MM,et al. Postconditioning: a form of “modified reperfusion” protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway[J]. Circ Res,2004,95(3):230-232.

[10] Manintveld OC,Te Lintel Hekkert M,vandenBosEJ,et al.Cardiac effects of postconditioning depend critically on the duration of index ischemia.[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,292(3):H1551-H1560.

[12] Bøtker HE,Kharbanda R,Schmidt MR,et al. Remote ischaemic conditioning before hospital admission,as a complement to angioplasty,and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial[J]. Lancet,2010,375(9716):727-734.

[13] White SK,Frohlich GM,Sado DM,et al. Remote ischemic conditioning reduces myocardial infarct size and edema in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J]. JACC Cardiovasc Interv,2015,8(1Pt B):178-188.

[14] Yang XM,Proctor JB,Cui L,et al. Multiple,brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways[J]. J Am Coll Cardiol,2004,44(5):1103-1110.