糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的Meta分析

符月琴　白涛

【摘 要】目的：应用Meta分析的方法评价糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的近期疗效。方法：采用计算机检索Pubmed、Google Scholar、中国知网期刊、万方等数据库文献，检索时间从建库至2016年6月，检索糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的临床随机对照试验的文献。由两名评价者分别检索和收集资料，采用Cochrane系统评价手册推荐的6条质量评价标准对纳入研究进行质量评价，应用Revman 4. 2软件进行数据分析。结果：共纳入3项RCT研究，包括162例研究对象。Meta分析结果显示糖皮质激素治疗急性间质性肾炎疗效肯定。结论：糖皮质激素治疗急性间质性肾炎对于改善患者临床症状效果明显。

【关键词】糖皮质激素急性间质性肾炎；Meta分

Abstract Objective： To study the recent effects of glucocorticoid in the treatment of Acute Interstitial nephritis（AIN）. Method：Pubmed，Google Scholar，CNKI，Wanfang were searched.at the same time the information from relevant literations until June 2016 were searched by hand.To be eligible，studies had to be randomized controlled trials.The literatures were screedned independently by two reviewer according to the inclusion and exclusion criteria，and the methodological quality was assessed.Satistic software Revman 4.2 was used to conduct analysis.Results：Three articles were included in this study with a total of 162 patients.Meta analysis results were as follows：Glucocorticoid has the better therapeutic effect than that of supportive treatment on the response rate increased.Conclusion：Glucocorticoid has the better therapeutic effect than that of supportive treatment in the treatment of Acute Interstitial nephritis.

Key words： Glucocorticoid；Acute Interstitial nephritis；Meta-analysis

【中圖分类号】R692.3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2018）01-03-0-01

急性间质性肾炎（AIN）是由多种病因引起的、临床表现为急性肾损伤（AKI），病理以肾间质的炎性细胞浸润、肾小管呈不同程度变性为基本特征的一组临床病理综合征，肾小球或肾小管不受累或受累相对轻微。药物和感染是最常见的原因，其次为自身免疫相关的特发性AIN。此外，理化因素、代谢因素、血液系统疾病等均可引起AIN。经典四联征为无菌性白细胞尿、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞增多、短期内进行性肾功能减退，肾活检病理是诊断AIN的金标准。病理通常表现为双侧弥漫性分布的肾间质水肿，伴有数量不等的嗜酸性粒细胞及浆细胞浸润。免疫荧光一般均为阴性，有时可见IgG及C3沿肾小球毛细血管袢呈线样或颗粒样沉积。

既往研究证实，一旦触发急性炎症，就会快速出现不可逆的炎症反应，伴随基质增生、缺血、小管萎缩，并最终导致间质纤维化，关键步骤为纤维母细胞的大量增殖扩散，并转变为成肌纤维细胞，进一步表达α-平滑肌肌动蛋白并产生大量胶原和细胞外基质[1，2]，早在急性炎症发生的一周内，就可能出现了基质增生[3]。AIN发病的免疫机制是临床使用激素治疗的有力依据，早期一些小样本研究认为激素治疗可有效缓解急性间质性肾炎[4，5，6]，但目前缺乏前瞻性随机对照研究，并且既往一些回顾性研究认为接受激素治疗可能会导致病理和治疗初期出现更严重肾损伤[7，8，9，10，11]。本文通过检索整理目前发表的糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的临床研究进行系统性评价，以期望为临床工作提供一些依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索的数据库包括Pubmed、Google Scholar、中国知网期刊、万方等数据库文献，检索时间从建库至2016年6月，英文检索词包括Glucocorticoid Acute Interstitial nephritis 、Meta-analysis、treatment、therapy、Clinical trial；中文检索词包括糖皮质激素、急性间质性肾炎、临床研究。检索糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的临床随机对照试验的文献。

1.2 纳入标准

（1）研究类型为公开发表的糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的RCT研究；（2）研究对象为明确诊断的急性间质性肾炎的患者；（3）测定指标包括：总缓解率（response rate，RR）和不良反应的发生情况。疗效分为有效（efficacious，EF）、无效（deterioration， DE）；（4）对于同一作者多次报道的文献，采用最新、最完整的报道，本研究纳入的文献均为全文，所有的数据均从原文获得。

1.3 排除标准

（1）数据资料不完整；（2）综述、病案报道和会议摘要；（3）非RCT研究及治疗方案中混有中药试验的RCT研究；（4）原始文献试验设计不严谨，如诊断及疗效判定标准不规范等。

1.4 质量评价

采用Cochrane系统评价手册推荐的“偏倚风险评估”条目对RCT进行质量评价。项目包括：

（1）采用何种随机分配方法，方法是否正确；（2）是否进行分配方案隐藏；（3）是否采用盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。所有质量标准均满足者评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足或不清楚，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足未使用或不正确，评为C级。

1.5 发表偏倚分析

通过观察漏斗图是否对称来评价发表偏倚，若存在疑似偏倚，进一步分析原因。

1.6 统计学分析

采用RevMan 4.2软件对所选文献进行Meta分析。对每个分析均行异质性检验，异质性检验采用检验，P>0.05为研究间无异质性。采用固定效应模型（fixed effectmodel）进行加权合并，反之为存在异质性，采用随机效应模型（random effectmodel）对统计量进行加权合并，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析。若异质性过大时，则仅采用描述性分析。本研究涉及计数资料，结果用优势比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选：共检索相关文献6177篇，通过浏览标题和文献等方法筛选，共选出229篇，通过阅读摘要或全文入选11篇，除去治疗方案中混有中药试验及终点事件记录不规范的文献共8篇，按照纳入和排除标准最终入选3篇，见图1。纳入研究的基本资料见表1。

2.2 方法学评价：纳入文献均提到随机分组，未提及双盲，无选择性数据报告。均未提及隐蔽分组及其他偏倚。

2.3 Meta分析结果：糖皮质激素治疗急性间质性肾炎疗效肯定，分析结果见图2。对EF异质性检验，=0.45，df=2，P，采用固定效应模型，合并统计量OR，结果显示OR=6.45，95%CI为2.71-15.34，P<0.0001，差异有统计学意义。以上结论说明：急性间质性肾炎确诊后立即积极去除原发病因，如药物相关性急性间质性肾炎停止使用毒性药物及同类药物，除外激素使用禁忌症，根据病情酌情给予糖皮质激素治疗后，在尿中白细胞减少、血肌酐水平下降、皮疹完全或部分消退、腰腹痛症状缓解等方面存在一定的疗效，值得临床推广。

2.4 发表性偏倚的评估：通过倒置漏斗图结果显示，有效率相关的漏斗图两侧对称，无发表性偏倚。见图3.

3. 讨论：AIN是门诊和住院发生AKI病人的多见原因。2004年的报道中提到，药物相关性肾间质损害是发生AIN的主要原因，其中1/3与使用抗生素有关[15]，在过去的十余年中，AIN免疫机制的探索有极大的进展，随之出现对于治疗方案的探讨。药物相关性急性间质性肾炎的最主要治疗是停用有害药物，多数病人早期识别AIN并且停药有利于全部或者部分恢复肾功能，但对于同时服用多种药物的人来说存在一定困难。一些临床医生认为AIN免疫反应机制类似于一个过敏炎性过程，大剂量的糖皮质激素可以抑制T细胞的聚集从而改善肾功能。但对于激素治疗客观指征、开始的时机和具体剂量缺乏大样本前瞻性随机对照研究，所以目前激素使用均基于临床判断。现试用Meta分析方法评价糖皮质激素对急性间质性肾炎的疗效，希望能为临床治疗提供循证学方面的证据。

本文通过筛选现有的RCT研究进行Meta分析，发现去除导致急性间质性肾炎的原发因素后，早期使用糖皮质激素在缓解临床症状、外周血嗜酸性粒细胞减少及血肌酐水平较发病时明显下降等方面疗效明显，与对照组相比，糖皮质激素治疗的总有效率明显高于一般的对症支持治疗。

本研究尚存在以下不足，有待进一步研究和完善。（1）纳入文献较少。受研究的统计学方法限制，大量小样本研究因统计指标不够全面而无法纳入本研究进行循证学分析，不能进行全面的亚组分析和深入探讨糖皮质激素治疗介入时机、具体剂量和不良反应。（2）不同研究间的入选AIN患者临床基线特征和治疗方法不完全一致，可能影响其疗效判断。

综上所述，糖皮质激素治疗急性间质性肾炎在缓解临床症状、改善肾功能等方面有较好的近期临床治疗效果，与对症支持治疗相比，可明显提高治疗有效率。虽然目前缺乏较大样本临床研究，但是对于急性间质性肾炎治疗有如下共识：（1）对于特发性AKI患者，考虑存在AIN后，立即去除可能导致AIN可疑因素，如停用可疑藥物，避免造影剂的使用等；（2）在肾功能受损的一周内，尽可能行肾脏穿刺活检，明确肾脏病理改变；（3）如果AKI持续时间不足3周，肾组织活检病理示肾间质纤维化程度较轻，并且无糖皮质激素使用禁忌症（如严重感染、血糖较难控制等），可静脉或口服激素；（4）如果肾功能好转，可持续使用4-6周糖皮质激素后逐渐减量；（5）如果使用大剂量糖皮质激素4-6周后，肾功能无明显好转，应撤停激素治疗。对于糖皮质激素治疗不能耐受或者疗效较差患者可考虑使用吗替麦考酚酯治疗。总之，基于目前的研究结论，探讨糖皮质激素治疗急性间质性肾炎的近期疗效、远期预后及不良反应的差别，尚需要大样本、多中心完全随机对照的临床试验随访跟踪。

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