CHPPC联合静脉化疗对老年进展期胃癌患者血清OPN、nm23H1蛋白表达的影响

杨本鑫 杜园 聂双发 李磊 费建东

[摘要] 目的 分析循環腹腔热灌注化疗（CHPPC）联合静脉化疗对老年胃癌患者治疗的临床效果及对患者血清骨桥蛋白（OPN）、nm23H1蛋白表达的影响。 方法 选取2016年1月～2017年1月河北北方学院附属第一医院收治的80例老年胃癌患者，并采用随机信封法分为观察组和对照组，每组40例。对照组采用常规静脉化疗方案进行治疗，观察组采用CHPPC联合静脉化疗方案进行治疗，在治疗结束8周后对治疗短期效果进行评估，并比较两组血清中癌胚抗原（CEA）、糖链抗原（CA242）、糖链抗原19-9（CA199）、OPN、nm23H1蛋白表达水平。 结果 治疗后，观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；治疗后，两组患者清中CEA、CA199及CA242水平均低于治疗前（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）；治疗后，两组患者血清中OPN水平低于治疗前（P < 0.05），nm23H1蛋白表达水平高于治疗前（P < 0.05），且观察组血清中OPN水平低于对照组（P < 0.05），nm23H1蛋白表达水平高于对照组（P < 0.05）。 结论 老年胃癌患者采用CHPPC联合静脉化疗方案治疗后可有效提高临床疗效，并改善血清中OPN及nm23H1水平，具有广泛临床意义。

[关键词] 循环腹腔热灌注化疗；静脉化疗；老年胃癌；骨桥蛋白；nm23H1

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0171-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy （CHPPC） combined with intravenous chemotherapy on the treatment of elderly patients with gastric cancer and the influence of expression of OPN and nm23H1 protein in the serum of the patients. Methods From January 2016 to January 2017， 80 elderly patients with gastric cancer in the First Affiliated Hospital of Hebei North University were selected， and divided into observation group and control group by random envelope method， with 40 cases in each group. The control group was treated with conventional intravenous chemotherapy， observation group was treated with CHPPC combined with intravenous chemotherapy， and the short-term efficacy of the treatment was evaluated 8 weeks after treatment， the serum CEA CA242， CA199， OPN， nm23H1 protein expression level between two groups were compared. Results After treatment， the total effective rate in observation group was higher than control group， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. After treatment， the serum CEA CA242， CA199 level of patients in both groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and observation group were lower than those control group （P < 0.05）. After treatment， the serum OPN level of patients in both groups was lower than before treatment （P < 0.05）， nm23H1 protein expression level was higher than before treatment （P < 0.05）， and the serum OPN level in the observation group was lower than control group （P < 0.05）， nm23H1 protein expression level was higher than control group （P < 0.05）. Conclusion Elderly patients with gastric cancer treated with CHPPC combined with intravenous chemotherapy can effectively improve the clinical efficacy and improve serum OPN and nm23H1 levels， and it has extensive clinical significance.

[Key words] CHPPC； Intravenous chemotherapy； Elderly gastric cancer； OPN； Nm23H1

有研究指出，在全球恶性肿瘤中胃癌是发病率及死亡率均较高的肿瘤之一，可能严重影响人类健康[1]。此外，随着人口老龄化趋势加剧，及生活方式改变，使得胃癌发病率及死亡率呈增加趋势[2]。由于我国肿瘤诊断技术有限，早期筛查起步晚，使得多数患者在确诊后多以处于中晚期[3]。进展期胃癌患者可采用规范肿瘤根治术与合理的辅助治疗，虽然具有较好的临床疗效，但仍有40%患者可能出现腹腔内复发转移，大大降低患者5年生存率[4]。目前临床中常采用循环腹腔热灌注化疗（continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC）方案对术后腹腔内复发转移患者进行治疗，具有实质性疗效[6]。采用CHPPC治疗时不仅可通过高热有效抑制肿瘤细胞生长，还有利于通过热动力学效应辅助肿瘤药物扩散。但CHPPC联合静脉化疗对老年胃癌患者血清中多种蛋白表达影响仍未见报道。因而笔者对河北北方学院附属第一医院收治的80例老年胃癌患者作为研究对象，进行分析CHPPC联合静脉化疗的临床疗效及对患者血清骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、nm23H1蛋白表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年1月河北北方学院附属第一医院收治的80例老年胃癌患者，依照入组时间编号并采用随机信封法将患者分为观察组和对照组，每组40例。纳入标准：①术后病理诊断胃癌患者为T4a、T4b期；②病理学诊断确诊为胃癌；③年龄≥60岁；④无手术禁忌证；⑤对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：①腹内感染或腹部存较大手术史者；②有严重心、肝、肾脏器疾病者；③术前3个月内存化疗或放疗史者；④肠梗阻、腹腔粘连者；⑤主动申请退出本研究者。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组患者采用常规静脉化疗方案进行治疗，术后2周首日给予0.5 g 5-氟尿嘧啶（天津金耀集团有限公司，批号：20151117）+200 mg奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：20151208）+0.3 g亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：20151127），后连续4 d静脉滴注0.3 g亚叶酸钙+0.5 g 5-氟尿嘧啶，间隔4周重复1次，连续重复化疗5次。

观察组采用CHPPC联合静脉化疗方案干预，化疗方案与对照组相同，CHPPC治疗：清除引流管内血块、坏死脱落组织，使用2～3 L生理盐水溶解50 mg顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，批号：20151202），加热至38℃，有引流管注入腹腔内，设置流速为100～300 mL/min，待患者适应温度后持续调整温度至42～45℃，维持1 h，灌注完成后放出灌注液至剩余1 L左右，将灌注管连接至引流袋，将腹腔内灌注液引流出。患者在行灌注过程中行心电监测，必要时使用盐酸布桂嗪（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号：20151124）缓解疼痛。

1.3 观察指标

本研究中在治疗结束8周后采用实体瘤疗效评价标准1.1版本[7]对短期疗效评估，总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。治疗前后采取患者空腹静脉血5 mL，采用Thermo 21R型离心机，3000 g/min离心10 min收集血清，采用ELISA法检测血清中癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖链抗原（carbohydrate antigen 242，CA242）、糖链抗原19-9（carbohydrate antigen 199，CA199）等肿瘤标志物水平。并采用酶联免疫吸附法检测血清中OPN、nm23H1蛋白表达水平，严格遵照试剂盒说明书进行操作，所有试剂盒均购买自联科生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 短期疗效调查结果比较

观察组治疗总有效率为67.50%，对照组为27.50%，观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.2 患者肿瘤标志物检测水平比较

两组患者治疗前血清中CEA、CA199及CA242水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者清中CEA、CA199及CA242水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 患者血清中OPN、nm23H1蛋白表达水平比较

两组患者治疗前血清中OPN、nm23H1蛋白表达水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者血清中OPN水平低于治疗前（P < 0.05），nm23H1蛋白表达水平高于治疗前（P < 0.05），且观察组血清中OPN水平低于對照组（P < 0.05），nm23H1蛋白表达水平高于对照组（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

有研究指出，采用手术方案治疗后，腹腔内游离癌细胞及残留微小病灶是术后肝转移及腹腔癌症复发重要因素[8]。由于CHPPC技术具有疗效显著、安全性高、针对性强等优点，在临床中日益得以广泛应用[9]。有研究指出，采用CHPPC技术后可有效提高局部病灶血药浓度，有效细胞凋亡、抑制细胞蛋白及核酸合成[10]。此外，有学者研究发现，CHPPC的高热灌流液可提高患者免疫功能，发挥免疫杀伤作用[11]。采用热疗灌注后可通过门静脉有效进入肝脏，避免经门静脉导致的肿瘤肝转移[12-13]。本研究中依照患者自身情况，采用CHPPC联合静脉化疗方案对老年胃癌患者进行治疗，可有效提高局部及血液中药物浓度，起得更好的杀伤肿瘤效果。本组研究结果提示，观察组患者治疗短期效果显著优于对照组，且深入分析患者血清中肿瘤标志物水平发现，观察组患者血清中CEA、CA242及CA199水平均显著低于对照组。分析认为，采用CHPPC对患者治疗后，可更为有效且确切的杀伤游离癌细胞及微小病灶。

OPN是人体内重要的分泌性含唾液酸的糖蛋白，其在骨基质、消化道、胎盘、肾脏等组织中均可检测到[14]。近年来有学者研究发现，在肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中均可见OPN处于高表达状态[15-16]。OPN可与整合素、CD44v等蛋白结合，促进肿瘤细胞分化、增殖及浸润[17]。在消化系统中，上皮细胞外基质层中也可见OPN表达，且与胃癌的发生、发展、转移及复发密切相关[18]。nm23是人体内重要的转移抑制基因，有研究表明肝癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的转移侵袭能力与nm23基因表达情况负性相关[19]。也有学者研究指出，nm23H1水平异常与胃癌的淋巴结转移密切相关[20]。近年来研究发现，nm23H1蛋白产物属于一种重要的转录因子[21]。更有学者指出，nm23H1可与细胞内多肽PUF特异性集合形成复合物，该复合物可与启动子的特异区域相结合，进而调整细胞的淋巴结转移[22]。本组研究结果提示，治疗组观察组血清中OPN水平低于对照组，nm23H1水平高于对照组。分析认为，采用CHPPC辅助静脉化疗方案治疗后可有效促进药物迅速扩散，导致肿瘤细胞内DNA交联并失活，且会随着温度升高而升高肿瘤细胞内DNA反应速度，有效抑制常温下细胞DNA修复功能，抑制肿瘤转移，提高临床疗效。

综上所述，老年胃癌患者手术后采用CHPPC联合静脉化疗方案治疗后可有效提高临床效果，并改善血清中OPN及nm23H1水平。但本组研究临床样本数较少且并未对患者进行长期随访研究，有待后续扩大临床样本数深入研究。

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（收稿日期：2017-12-27 本文编辑：万 平）