厄贝沙坦对糖尿病肾病患者的影响

魏欣　王晶　刘月

[摘要] 目的 探讨厄贝沙坦对糖尿病肾病（DN）患者血清骨桥蛋白（OPN）水平及尿白蛋白排泄率（UAER）的影响。 方法 选择2013年1月～2014年3月本院收治的DN患者98例，随机分为两组，每组为49例，常规治疗组予以糖尿病教育、糖尿病饮食、适当运动、皮下注射胰岛素等常规治疗，厄贝沙坦组在常规治疗基础上加用厄贝沙坦150 mg，1次/d。治疗12周，比较治疗前后两组患者血清OPN、UAER等指标水平的变化。 结果 治疗后，两组患者血清OPN水平、UAER均降低（P﹤0.05）；与常规治疗组比较，厄贝沙坦组血清OPN水平及UAER降低更明显（P﹤0.05）。 结论 厄贝沙坦可明显降低DN患者UAER及血清肌酐水平，从而保护肾功能，其机制可能与降低血清OPN水平有关。

[关键词] 骨桥蛋白；糖尿病肾病；厄贝沙坦；尿白蛋白排泄率

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（c）-0068-03

[Abstract] Objective To probe into the influence of irbesartan on the level of serum osteopontin（OPN）and urinary albumin excretion rate（UAER）in patients with diabetic nephropathy（DN）. Methods 98 patients with DN admitted into our hospital from January 2013 to March 2014 were selected and randomly divided into two groups，each group of 49 cases.Regular therapy of diabetes education，diabetic diet，appropriate exercise and subcutaneous injection of insulin were provided in conventional treatment group，on the basis of conventional treatment，irbesartan（150 mg，once per day）was added in irbesartan group.After treatment of 12 weeks，change of serum OPN and UAER before and after treatment in two groups were compared. Results After therapy，the levels of serum OPN and UAER both decreased（P<0.05）.Compared with conventional treatment group，the levels of serum OPN and UAER further decreased in irbesartan group（P<0.05）. Conclusion Irbesartan can further decrease the levels of UAER and serum creatinine in DN patients so as to protect renal function.The mechanism may relate with the decreasing level of serum OPN.

[Key words] Osteopontin；Diabetic nephropathy；Irbesartan；Urinary albumin excretion rate

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的严重微血管并发症之一，是临床上肾功能损害的重要原因，也是糖尿病致残、致死的主要原因[1]，严重威胁人类的健康。血管紧张素受体阻滞剂类药物已被临床用于早期DN的治疗，并取得一定的疗效，但其具体作用机制尚未完全清楚。骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种磷酸化酸蛋白分子，研究发现，其参与炎症及免疫应答等过程，血清OPN升高是早期DN的一个强的预测因子[2]。本研究观察DN患者经厄贝沙坦治疗前后血清OPN等指标水平的变化，并初步探讨厄贝沙坦对DN的临床治疗价值及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据1999年WHO对糖尿病及DN的诊断标准选择本院内科2013年1月～2014年3月收治的DN患者98例，其中男51例，女47例，平均年龄（61.38±11.08）岁，排除标准：①合并感染、酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷等急性并发症；②严重心肺功能不全、肾功能不全、原发性及继发性高血压病、免疫性疾病、原发性及其他继发性肾脏病者。所有入选者随机分为两组，每组49例。常规治疗组男26例，女23例，吸烟21例，年龄47～70岁，平均（60.98±10.84）岁，收缩压（126.4±13.1） mm Hg，舒张压（82.0±7.6） mm Hg；厄贝沙坦组男25例，女24例，吸烟20例，年龄44～70岁，平均（62.07±11.22）岁，收缩压（126.8±13.2） mm Hg，舒张压（81.3±7.5） mm Hg。两组患者的一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

常规治疗组予以糖尿病教育、糖尿病饮食、适当运动、皮下注射胰岛素等常规治疗，短效胰岛素[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20100041，商品名：诺和灵R]三餐前30 min皮下注射，起始剂量为0.4～0.6 U/（kg·d）；中效胰岛素[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20120034，商品名：诺和灵N]晚上临睡前皮下注射，起始剂量为0.2～0.4 U/（kg·d），治疗期间，根据患者的血糖变化调整胰岛素应用剂量；同时给予优质低蛋白饮食。厄贝沙坦组在常规治疗下加用厄贝沙坦（赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字J20080061，商品名：安博维）150 mg口服，1次/d，疗程12周。

1.3 检测方法

治疗前及治疗12周后的所有入选者禁食8～10 h，于清晨空腹安静状态下采肘静脉血10 ml，分离血清，装于EP管，部分置于-70℃冰箱保存以备统一测定OPN，另一部分由本院检验中心采用全自动生化分析仪统一测定空腹血糖（FPG）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、糖化血红蛋白（HbA1c）等生化指标。OPN测定采用ELISA法，试剂盒购自美国ARD公司。所有受试者均留取24 h尿测定尿白蛋白排泄率（UAER），UAER测定采用放射免疫法试剂盒购自美国ARD公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与治疗前比较，治疗后两组血清OPN、UAER、SCr、FPG、HbA1c水平均降低，差异有统计学意义（P﹤0.05）；与常规治疗组比较，厄贝沙坦组血清OPN、UAER、SCr水平降低明显，差异有统计学意义（P﹤0.05）（表1）。

3 讨论

糖尿病的发病率逐年增高，DN是糖尿病的严重微血管并发症之一，在糖尿病人群中发生率约为30%，其主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的进行性积聚，从而出现肾小球、肾小管间质纤维化[3]，最终导致蛋白尿和肾衰竭，治疗困难。

DN的发病机制复杂，与多种因素有关[4-5]。近年研究发现，DN时肾脏局部存在肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）异常，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）为RAS中主要的活性物质，与DN的发生、发展关系密切[6-7]。目前已明确，肾局部高浓度AngⅡ可引起巨噬细胞浸润、ECM增多以及趋化因子增加、肾小球内压增高、内皮细胞损伤等一系列改变，但具体机制尚不完全清楚。OPN是一种磷酸化酸蛋白分子，具有多种生物学效应，参与骨代谢、肿瘤的生长转移、血管重塑、炎症与免疫等过程[8-9]，近年来，其与肾脏疾病的关系越来越受到人们的关注。在糖尿病中，高血糖、晚期糖基化终末化产物及AngⅡ均是引起OPN表达上调的主要因素。AngⅡ主要是通过ERK和P38 MAPK信号途径诱导OPN的表达，过度表达的OPN作为一种强大的巨噬细胞趋化因子，促使巨噬细胞到达肾间质，从而与巨噬细胞表面的OPN受体结合，释放转化生长因子-β等细胞因子，分泌Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、硫酸软骨素等ECM成分，诱导过氧化物的生成，从而导致小管增殖、小管及间质细胞的表型转化，促进小管间质纤维化的发生[10-11]，损伤肾功能。OPN可直接作用于系膜细胞，促进肾脏组织纤维化，最终导致DN。OPN可抑制干扰素-γ及脂多糖诱导的一氧化氮（nitric oxide，NO）合成，抑制诱导性一氧化氮合酶的生成从而抑制NO的产生，进而阻止NO参与肾小管细胞的修复和再生所发挥的肾脏保护作用[12]，加重DN，因此，阻断RAS将削弱这些临床过程，从而产生有益的临床效果。厄贝沙坦为AngⅡ受体抑制剂，本研究发现，DN患者服用厄贝沙坦12周后，血清SCr水平及UAER较常规治疗组进一步下将，OPN也进一步下降，考虑机制为：应用厄贝沙坦后，阻断AngⅡ与其受体的结合，减少OPN基因的转录及OPN的表达，延缓DN的病情进展，从而保护肾功能。

总之，厄贝沙坦可进一步降低DN患者血清SCr水平及UAER，有效保护肾功能，机制可能与其阻断AngⅡ后引起的OPN表达减少有关。早期阻断OPN在肾脏中的表达可能对肾脏疾病的预防有重要价值。由于本研究样本量较小，结果还需大样本量研究进一步证实。

[参考文献]

[1] Hober D，Sauter P.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus：interplay between enterovirus and host[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（5）：279-289.

[2] Gordin D，Forsblom C，Panduru NM，et al.Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（9）：2593-2600.

[3] 傅明捷，黄萍，王艳，等.糖尿病肾病患者蛋白尿与C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平关系的临床研究[J].中国医药导报，2013，10（15）：89-90.

[4] Mori J，Patel VB，Ramprasath T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-F821.

[5] 张日赤，杨赫.尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿视黄醇结合蛋白在糖尿病肾病不同分期检测中的临床价值[J].中国当代医药，2013，20（12）：41-42.

[6] Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：385-395.

[7] 缪菁，尹雪瑶，杨佳，等.血管紧张素原基因-20A/C多态性与2型糖尿病肾病相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2013，21（2）：113-117.

[8] 郑劲松.肾结石患者尿沉渣中骨桥蛋白检测的意义[J].中国当代医药，2010，17（21）：91-93.

[9] Berezin AE，Kremzer AA.Circulating osteopontin as a marker of early coronary vascular calcification in type two diabetes mellitus patients with known asymptomatic coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，229（2）：475-481.

[10] 田燕燕，杨烨，张园园，等.维生素D对2型糖尿病肾病大鼠肾脏中转化生长因子-β1、重组人胶原蛋白-1和结缔组织生长因子表达的影响[J].中国医药导报，2014，11（17）：8-12.

[11] Heuer JG，Breyer MD.Osteopontin in diabetic nephropathy：signpost or road？[J].Kidney Int，2010，77（7）：565-566.

[12] 范静静，张晓梅.血浆内脂素、一氧化氮与2型糖尿病及糖尿病肾病的关系研究[J].蚌埠医学院学报，2012，37（3）：267-270.

（收稿日期：2014-09-10 本文编辑：李亚聪）

1.3 检测方法

治疗前及治疗12周后的所有入选者禁食8～10 h，于清晨空腹安静状态下采肘静脉血10 ml，分离血清，装于EP管，部分置于-70℃冰箱保存以备统一测定OPN，另一部分由本院检验中心采用全自动生化分析仪统一测定空腹血糖（FPG）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、糖化血红蛋白（HbA1c）等生化指标。OPN测定采用ELISA法，试剂盒购自美国ARD公司。所有受试者均留取24 h尿测定尿白蛋白排泄率（UAER），UAER测定采用放射免疫法试剂盒购自美国ARD公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与治疗前比较，治疗后两组血清OPN、UAER、SCr、FPG、HbA1c水平均降低，差异有统计学意义（P﹤0.05）；与常规治疗组比较，厄贝沙坦组血清OPN、UAER、SCr水平降低明显，差异有统计学意义（P﹤0.05）（表1）。

3 讨论

糖尿病的发病率逐年增高，DN是糖尿病的严重微血管并发症之一，在糖尿病人群中发生率约为30%，其主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的进行性积聚，从而出现肾小球、肾小管间质纤维化[3]，最终导致蛋白尿和肾衰竭，治疗困难。

DN的发病机制复杂，与多种因素有关[4-5]。近年研究发现，DN时肾脏局部存在肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）异常，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）为RAS中主要的活性物质，与DN的发生、发展关系密切[6-7]。目前已明确，肾局部高浓度AngⅡ可引起巨噬细胞浸润、ECM增多以及趋化因子增加、肾小球内压增高、内皮细胞损伤等一系列改变，但具体机制尚不完全清楚。OPN是一种磷酸化酸蛋白分子，具有多种生物学效应，参与骨代谢、肿瘤的生长转移、血管重塑、炎症与免疫等过程[8-9]，近年来，其与肾脏疾病的关系越来越受到人们的关注。在糖尿病中，高血糖、晚期糖基化终末化产物及AngⅡ均是引起OPN表达上调的主要因素。AngⅡ主要是通过ERK和P38 MAPK信号途径诱导OPN的表达，过度表达的OPN作为一种强大的巨噬细胞趋化因子，促使巨噬细胞到达肾间质，从而与巨噬细胞表面的OPN受体结合，释放转化生长因子-β等细胞因子，分泌Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、硫酸软骨素等ECM成分，诱导过氧化物的生成，从而导致小管增殖、小管及间质细胞的表型转化，促进小管间质纤维化的发生[10-11]，损伤肾功能。OPN可直接作用于系膜细胞，促进肾脏组织纤维化，最终导致DN。OPN可抑制干扰素-γ及脂多糖诱导的一氧化氮（nitric oxide，NO）合成，抑制诱导性一氧化氮合酶的生成从而抑制NO的产生，进而阻止NO参与肾小管细胞的修复和再生所发挥的肾脏保护作用[12]，加重DN，因此，阻断RAS将削弱这些临床过程，从而产生有益的临床效果。厄贝沙坦为AngⅡ受体抑制剂，本研究发现，DN患者服用厄贝沙坦12周后，血清SCr水平及UAER较常规治疗组进一步下将，OPN也进一步下降，考虑机制为：应用厄贝沙坦后，阻断AngⅡ与其受体的结合，减少OPN基因的转录及OPN的表达，延缓DN的病情进展，从而保护肾功能。

总之，厄贝沙坦可进一步降低DN患者血清SCr水平及UAER，有效保护肾功能，机制可能与其阻断AngⅡ后引起的OPN表达减少有关。早期阻断OPN在肾脏中的表达可能对肾脏疾病的预防有重要价值。由于本研究样本量较小，结果还需大样本量研究进一步证实。

[参考文献]

[1] Hober D，Sauter P.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus：interplay between enterovirus and host[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（5）：279-289.

[2] Gordin D，Forsblom C，Panduru NM，et al.Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（9）：2593-2600.

[3] 傅明捷，黄萍，王艳，等.糖尿病肾病患者蛋白尿与C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平关系的临床研究[J].中国医药导报，2013，10（15）：89-90.

[4] Mori J，Patel VB，Ramprasath T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-F821.

[5] 张日赤，杨赫.尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿视黄醇结合蛋白在糖尿病肾病不同分期检测中的临床价值[J].中国当代医药，2013，20（12）：41-42.

[6] Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：385-395.

[7] 缪菁，尹雪瑶，杨佳，等.血管紧张素原基因-20A/C多态性与2型糖尿病肾病相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2013，21（2）：113-117.

[8] 郑劲松.肾结石患者尿沉渣中骨桥蛋白检测的意义[J].中国当代医药，2010，17（21）：91-93.

[9] Berezin AE，Kremzer AA.Circulating osteopontin as a marker of early coronary vascular calcification in type two diabetes mellitus patients with known asymptomatic coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，229（2）：475-481.

[10] 田燕燕，杨烨，张园园，等.维生素D对2型糖尿病肾病大鼠肾脏中转化生长因子-β1、重组人胶原蛋白-1和结缔组织生长因子表达的影响[J].中国医药导报，2014，11（17）：8-12.

[11] Heuer JG，Breyer MD.Osteopontin in diabetic nephropathy：signpost or road？[J].Kidney Int，2010，77（7）：565-566.

[12] 范静静，张晓梅.血浆内脂素、一氧化氮与2型糖尿病及糖尿病肾病的关系研究[J].蚌埠医学院学报，2012，37（3）：267-270.

（收稿日期：2014-09-10 本文编辑：李亚聪）

1.3 检测方法

治疗前及治疗12周后的所有入选者禁食8～10 h，于清晨空腹安静状态下采肘静脉血10 ml，分离血清，装于EP管，部分置于-70℃冰箱保存以备统一测定OPN，另一部分由本院检验中心采用全自动生化分析仪统一测定空腹血糖（FPG）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、糖化血红蛋白（HbA1c）等生化指标。OPN测定采用ELISA法，试剂盒购自美国ARD公司。所有受试者均留取24 h尿测定尿白蛋白排泄率（UAER），UAER测定采用放射免疫法试剂盒购自美国ARD公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与治疗前比较，治疗后两组血清OPN、UAER、SCr、FPG、HbA1c水平均降低，差异有统计学意义（P﹤0.05）；与常规治疗组比较，厄贝沙坦组血清OPN、UAER、SCr水平降低明显，差异有统计学意义（P﹤0.05）（表1）。

3 讨论

糖尿病的发病率逐年增高，DN是糖尿病的严重微血管并发症之一，在糖尿病人群中发生率约为30%，其主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的进行性积聚，从而出现肾小球、肾小管间质纤维化[3]，最终导致蛋白尿和肾衰竭，治疗困难。

DN的发病机制复杂，与多种因素有关[4-5]。近年研究发现，DN时肾脏局部存在肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）异常，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）为RAS中主要的活性物质，与DN的发生、发展关系密切[6-7]。目前已明确，肾局部高浓度AngⅡ可引起巨噬细胞浸润、ECM增多以及趋化因子增加、肾小球内压增高、内皮细胞损伤等一系列改变，但具体机制尚不完全清楚。OPN是一种磷酸化酸蛋白分子，具有多种生物学效应，参与骨代谢、肿瘤的生长转移、血管重塑、炎症与免疫等过程[8-9]，近年来，其与肾脏疾病的关系越来越受到人们的关注。在糖尿病中，高血糖、晚期糖基化终末化产物及AngⅡ均是引起OPN表达上调的主要因素。AngⅡ主要是通过ERK和P38 MAPK信号途径诱导OPN的表达，过度表达的OPN作为一种强大的巨噬细胞趋化因子，促使巨噬细胞到达肾间质，从而与巨噬细胞表面的OPN受体结合，释放转化生长因子-β等细胞因子，分泌Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、硫酸软骨素等ECM成分，诱导过氧化物的生成，从而导致小管增殖、小管及间质细胞的表型转化，促进小管间质纤维化的发生[10-11]，损伤肾功能。OPN可直接作用于系膜细胞，促进肾脏组织纤维化，最终导致DN。OPN可抑制干扰素-γ及脂多糖诱导的一氧化氮（nitric oxide，NO）合成，抑制诱导性一氧化氮合酶的生成从而抑制NO的产生，进而阻止NO参与肾小管细胞的修复和再生所发挥的肾脏保护作用[12]，加重DN，因此，阻断RAS将削弱这些临床过程，从而产生有益的临床效果。厄贝沙坦为AngⅡ受体抑制剂，本研究发现，DN患者服用厄贝沙坦12周后，血清SCr水平及UAER较常规治疗组进一步下将，OPN也进一步下降，考虑机制为：应用厄贝沙坦后，阻断AngⅡ与其受体的结合，减少OPN基因的转录及OPN的表达，延缓DN的病情进展，从而保护肾功能。

总之，厄贝沙坦可进一步降低DN患者血清SCr水平及UAER，有效保护肾功能，机制可能与其阻断AngⅡ后引起的OPN表达减少有关。早期阻断OPN在肾脏中的表达可能对肾脏疾病的预防有重要价值。由于本研究样本量较小，结果还需大样本量研究进一步证实。

[参考文献]

[1] Hober D，Sauter P.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus：interplay between enterovirus and host[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（5）：279-289.

[2] Gordin D，Forsblom C，Panduru NM，et al.Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy，cardiovascular disease，and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（9）：2593-2600.

[3] 傅明捷，黄萍，王艳，等.糖尿病肾病患者蛋白尿与C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平关系的临床研究[J].中国医药导报，2013，10（15）：89-90.

[4] Mori J，Patel VB，Ramprasath T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity[J].Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-F821.

[5] 张日赤，杨赫.尿微量清蛋白、血清胱抑素、尿视黄醇结合蛋白在糖尿病肾病不同分期检测中的临床价值[J].中国当代医药，2013，20（12）：41-42.

[6] Kwakernaak AJ，Krikken JA，Binnenmars SH，et al.Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy：a randomised clinical trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（5）：385-395.

[7] 缪菁，尹雪瑶，杨佳，等.血管紧张素原基因-20A/C多态性与2型糖尿病肾病相关性研究[J].中国糖尿病杂志，2013，21（2）：113-117.

[8] 郑劲松.肾结石患者尿沉渣中骨桥蛋白检测的意义[J].中国当代医药，2010，17（21）：91-93.

[9] Berezin AE，Kremzer AA.Circulating osteopontin as a marker of early coronary vascular calcification in type two diabetes mellitus patients with known asymptomatic coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，229（2）：475-481.

[10] 田燕燕，杨烨，张园园，等.维生素D对2型糖尿病肾病大鼠肾脏中转化生长因子-β1、重组人胶原蛋白-1和结缔组织生长因子表达的影响[J].中国医药导报，2014，11（17）：8-12.

[11] Heuer JG，Breyer MD.Osteopontin in diabetic nephropathy：signpost or road？[J].Kidney Int，2010，77（7）：565-566.

[12] 范静静，张晓梅.血浆内脂素、一氧化氮与2型糖尿病及糖尿病肾病的关系研究[J].蚌埠医学院学报，2012，37（3）：267-270.

（收稿日期：2014-09-10 本文编辑：李亚聪）