散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的Meta分析

古子娟 卢如玲 袁烁 邓高丕

[摘要] 目的 評价散结镇痛胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）治疗子宫腺肌病的效果及安全性。 方法 计算机检索中国知网、万方、维普、CBM、Pubmed、The Cochrane Library、The Web of Science中英文数据库关于散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的随机对照试验，各个数据库检索时间均由建库至2017年12月10日。分为散结镇痛胶囊联合曼月乐组、单用曼月乐组两组，观察指标：总有效率、病灶缩小率、痛经评分、子宫内膜厚度、血清CA125水平。对符合纳入和排除标准的文献进行数据提取及方法学质量评价，并采用RevMan 5.3软件作Meta分析。结果 共纳入文献6篇，包括602例患者。Meta分析结果示：散结镇痛胶囊联合曼月乐组与单用曼月乐组对比，联合用药组总有效率更高（OR=5.38，95%CI：[3.01，9.63]，P < 0.000 01），病灶缩小率（OR=17.94，95%CI：[7.47，43.10]，P < 0.000 01）、痛经评分（MD =-1.72，95%CI：[-3.37，-0.07]，P = 0.04）、子宫内膜厚度（MD=-1.52，95%CI：[-1.77，-1.27]，P < 0.000 01）、血清CA125水平（MD =-5.74，95%CI：[-8.12，-3.35]，P < 0.000 01）等指标改善程度均优于单药组，且未出现明显不良反应。 结论 现有证据显示散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病效果显著，能明显改善患者的痛经评分、病灶大小、子宫内膜厚度、血清CA125等指标，提高总有效率，可供临床参考借鉴。

[关键词] 散结镇痛胶囊；曼月乐；子宫腺肌病；Meta分析

[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0088-06

Meta analysis of the efficacy of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in treatment of adenomyosis

GU Zijuan1 LU Ruling2 YUAN Shuo2 DENG Gaopi2

1.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China； 2. Women and Children Center the second Department of Gynecology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis. Methods Published papers about randomized controlled trials （RCTs） of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis from the establishment of the database till December 10， 2017 with language restriction of Chinese and English were searched from various databases， which included PubMed， the Cochrane Library， Web of Science， CBM， Wanfang Data， CNKI， VIP. The subjects were divided into two groups， including Sanjie Zhentong capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System group and mere Levonorgestrel Intrauterine System group. Moreover， the observations including the total efficiency and the indexes of Lesion reduction rate and dysmenorrhea score and endometrial thickness and serum CA125 levels. In addition， a Meta-analysis was conducted with Review Manager 5.3 software. Results Six articles involving 602 patients were included. The Meta-analysis showed that there was a significantly positive effect of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis. Conclusion San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System can improve not only the indexes of Lesion reduction rate （OR=17.94， 95%CI： [7.47， 43.10]， P < 0.000 01）， Dysmenorrhea score （MD=-1.72， 95%CI： [-3.37， -0.07]， P=0.04）， Endometrial thickness （MD =-1.52， 95%CI： [-1.77， -1.27]， P < 0.000 01）， Serum CA125 levels （MD =-5.74， 95%CI： [-8.12， -3.35]， P < 0.000 01）， but also the total efficiency （OR=5.38， 95%CI： [3.01， 9.63]， P < 0.000 01） and it seems to have no obvious adverse reactions. Conclusion The evidences support that San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System have potential advantages compared to mere Levonorgestrel Intrauterine System therapy in the treatment of adenomyosis.

[Key words] San Jie Zhen Tong Capsules； Levonorgestrel Intrauterine System； Adenomyosis； Meta-analysis

子宫腺肌病是育龄期女性常见而难治的疾病之一，临床主要表现为继发性渐进性加重的痛经、月经量过多、经期延长[1]。对无生育要求或症状严重或药物保守治疗无效者，切除子宫可达到根治的目的。但对于年轻、有生育要求的患者则需要选择安全有效的保守治疗措施。左炔诺孕酮宫内节育系统属于宫腔内孕激素释放系统装置，又称为曼月乐，呈T型支架样，主要含有左炔诺孕酮成分，能降低子宫内膜对血液循环中雌二醇的敏感性，从而起到强力的拮抗内膜增生的作用，起到减少性激素分泌、减少月经量、调节性激素水平的作用[2]。国内中医学家近年来对本病的病因病机进行了许多的研究，1990年中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议，将本病定义为血瘀证已经得到普遍公认[3]。散結镇痛胶囊是由龙血竭、浙贝母、三七、薏苡仁组成的一种中成药，由《增效产乳备要》古方血竭散和《医学心悟》消瘰丸加减而来，具有化瘀定痛、软坚散结之功效。相关动物试验研究表明散结镇痛胶囊具有一定的抗炎、解痉、镇痛作用，能使血浆前列腺素（PGF1α）、血栓素（TXB 2）及血清雌二醇（E2）的浓度降低，提高血清孕酮含量，提高小鼠机体免疫功率并改善微循环[4]。本研究采用Meta分析的方法，对散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的效果进行评价，以期为临床用药提供证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的临床随机对照试验，无论是否采用盲法，语言限定为中文、英文。

1.2 制订检索策略

采用计算机和手工相结合的方法检索中国知网、维普、CBM、万方、PubMed、The Cochrane Library、The Web of Science相关中、英文数据库近年来关于散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的临床随机对照试验（检索时间均由建库至2017年12月），中文检索词为“散结镇痛胶囊”“左炔诺孕酮宫内节育系统”“曼月乐”“子宫腺肌病”，英文检索词为“San Jie Zhen Tong Capsule”“Levonorgestrel Intrauterine System”“Mirena”“Adenomyosis”。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合子宫腺肌病诊断标准的患者[5-6]：①继发性渐进性加重的痛经和经量过多的病史；②子宫均匀增大或局限性隆起，质硬，有压痛；③阴道B超或MR确定病变的部位和范围。排除标准：①伴有严重的心、肾、脑、肺等内科疾病的患者；②进行药物抗复发的相关治疗的患者。

1.4 干预措施

治疗组为散结镇痛胶囊联合曼月乐，对照组为单用曼月乐的直接比较，或在相同治疗的基础上，治疗组给予散结镇痛胶囊联合曼月乐，对照组单用曼月乐。

1.5 结局指标

包括：①总有效率，显效：患者痛经状况完全消失（痛经评分≤4分），月经量正常，经期变规律，子宫体积较前明显减小；有效：患者痛经症状有所好转（痛经评分为4～7分），经量较前减少30 mL以上，经期症状较前好转，子宫体积有所减小；无效：患者的经量、经期、痛经等症状无明显改善（痛经评分>7分），甚至加重。显效+有效=总有效。②病灶缩小率；③痛经评分；④子宫内膜厚度；⑤血清CA125水平。

1.6 文献筛选与质量评价

由两名研究者交叉筛选核对纳入文献，对有分歧者，可讨论或经第三方裁定。采用NoteExpress软件管理文献，首先阅读文题和摘要进行初筛，再进一步通过阅读全文筛选试验性文献，确定是否纳入。并对纳入的临床随机对照试验作方法学质量评价。

1.7 资料提取与分析

根据预先设计好的资料提取表，将数据提取至Excel表格中进行管理，数据提取包括：①第一作者、发表年份、总病例数；②干预措施：药物名称；③研究结果：总有效率、病灶缩小率、痛经评分、子宫内膜厚度、血清CA125水平。

1.8 统计学方法

利用Cochrane协作网RevMan5.3软件作Meta分析。二分类变量采取比值比（OR）及其95%CI表示疗效分析统计量。连续性变量采取加权均数差（MD）及其95%CI表示疗效分析统计量。对各纳入研究进行异质性检验，采用χ2检验分析研究间的异质性，当P≥0.10，I2≤50%，采用固定效应模型作Meta分析，反之采用随机效应模型进行分析。如数据无法归并，可采用描述性分析。是否存在发表偏倚采取“漏斗图”判断。

2 结果

2.1 检索结果及文献质量

2.1.1 检索结果 通过数据库检索出相关文献共146篇，按照纳入和排除标准逐层筛选后共纳入文献6篇，均为中文随机对照试验。文献筛选的过程和结果如图1所示。

2.1.2 纳入文献的基本特征 共纳入文献6篇，602例患者，其中散结镇痛胶囊联合曼月乐组306例，单用曼月乐组296例，其中，3篇文献比较了总有效率，5篇文献比较了痛经评分，2篇文献比较了子宫内膜厚度，2篇文献比较了病灶缩小率，3篇文献比较了血清CA125水平。纳入研究的基本特性见表1。

2.1.3 文献质量 纳入研究的方法学质量评价均参考Jadad[13]评分标准进行评分，见表1。根据Cochrane系统评价手册推荐的评价方法应用统一的评价表对所纳入的研究作方法学质量评价[14]。见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 3篇文献[7-9]比较了两组治疗子宫腺肌病的总有效率，共380例患者。异质性检验显示各研究间没有异质性（P=0.94，I2=0%），采用固定效应模型作Meta分析，结果提示两组总有效率比较差异有统计学意义（OR=5.38，95%CI：[3.01，9.63]，P < 0.000 01），说明散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的总有效率高于单用曼月乐组。见图2。

2.2.2 病灶缩小率 2篇文献[7-8]比较了两组治疗子宫腺肌病的病灶缩小率，共310例患者。异质性检验提示各研究间没有异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型作Meta分析，结果提示两组病灶缩小率比较差异有统计学意义（OR=17.94，95%CI：[7.47，43.10]，P < 0.000 01），说明散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的病灶缩小率高于单用曼月乐组。见图3。

2.2.3 痛经评分 5篇文献[7-8，10-12]比较了两组治疗子宫腺肌病的痛经评分，共532例患者。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型合并，结果提示两组痛经评分比较差异有统计学意义（MD =-1.72，95%CI：[-3.37，-0.07]，P=0.04），说明联合用药组改善痛经评分疗效优于单用曼月乐组。见图4。

2.2.4 子宫內膜厚度 2篇文献[7-8]比较了两组治疗子宫腺肌病的子宫内膜厚度，共310例患者。各研究间无异质性（P=1.00，I2 =0%），采用固定效应模型合并，结果提示两组子宫内膜厚度比较差异有统计学意义（MD =-1.52，95%CI：[-1.77，-1.27]，P < 0.000 01），说明联合用药组降低子宫内膜厚度的疗效优于单用曼月乐组。见图5。

2.2.5 血清CA125水平 3篇文献[9-10，12]比较了两组治疗子宫腺肌病的血清CA125水平，共224例患者。各研究间无异质性（P=0.99，I2 =0%），采用固定效应模型合并，结果提示两组血清CA125水平比较差异有统计学意义（MD =-5.74，95%CI：[-8.12，-3.35]，P < 0.000 01），说明联合用药组降低血清CA125水平效果优于单用曼月乐组。见图6。

2.2.6 不良反应 上述所纳入文献均报道了治疗过程中出现的不良事件，包括恶心、乳胀、不规则阴道出血、环下移等，经观察和对症处理后均恢复正常。

2.2.7 发表偏倚 根据散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病与单用曼月乐对比的总有效率绘制漏斗图（以纳入文献的OR值为横坐标，SE（log[OR]）为纵坐标），漏斗图不对称，说明可能存在发表偏倚。见图7。

3 讨论

子宫内膜的腺体和间质侵入子宫肌壁层，称为子宫腺肌病，子宫腺肌病是妇科的常见病、多发病，是子宫内膜异位症的一种特殊类型，好发于30～50岁的经产妇，其病因及发病机制尚不明确。选择子宫腺肌病的治疗方案应视患者的年龄、生育要求、症状决定，手术切除子宫是根治的方法，但对于有生育要求的女性显然不是最好的方法。子宫动脉栓塞术是一种较好的治疗手段，但因其技术含量较高，不适合基层普及使用。保守手术或药物治疗均无法达到根治的目的，且复发率高。所以寻求简单、安全、有效的保守治疗方式尤为重要。

曼月乐为T型局部孕激素释放系统装置，放入宫腔后以20 μg/d的浓度缓慢而稳定地释放左炔诺孕酮，宫腔内高浓度的左炔诺孕酮环境能较好地抑制子宫内膜中雌激素受体的合成，降低子宫内膜对血循环中E2的敏感性，从而起到强力的拮抗内膜增生的作用[15]。此外，高浓度的左炔诺孕酮能抑制子宫内膜增生，使子宫平滑肌对缩宫素的兴奋性和敏感性降低，从而降低子宫收缩强度，缓解患者痛经症状。

传统中医虽无“子宫腺肌病”之称，根据其临床症状，可归于“痛经”“癥瘕”“月经失调”“不孕”等范畴。1990年在西安召开的中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议，将本病定为血瘀证已经得到大家的公认[16]。近年来，国内中医学者对本病进行了深入的理论探讨和大量的临床、实验研究，从客观上证实了血瘀是本病的根本病因[17]。故治疗当以活血化瘀为大法。动物实验研究显示，活血化瘀中药对于内异症具有调节内分泌及免疫功能，抑制异位内膜黏附、侵袭和血管生成，促进细胞凋亡及显著的镇痛作用等[18-22]。散结镇痛胶囊是以三七、龙血竭、浙贝母、薏苡仁为主要成分制成的一种中成药。方中君药为龙血竭，臣药为三七，两药配合起化瘀定痛、软坚散结之功，辅以浙贝母、薏苡仁除痰湿、消癥结、利血行。

因目前单纯西医治疗未能达到预期治疗效果，越来越多学者对子宫腺肌病的病因病机及治法治则进行深入探究和思索，使得中医药在子宫腺肌病的治疗中发挥出独特作用。本研究通过Meta分析的方法，对散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的临床效果作系统评价，Meta分析结果提示：对比单用曼月乐组，联合用药组能明显改善痛经评分、病灶缩小率、子宫内膜厚度、血清CA125水平等指标，并提高总有效率。提示散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病是一种较有效的方法。但由于本研究缺乏标准化、高质量的临床随机对照试验，且可能存在发表偏倚，因而系统评价散结镇痛胶囊联合曼月乐治疗子宫腺肌病的效果及安全性还期望更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验，以作进一步验证。

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（收稿日期：2017-12-21 本文编辑：任 念）