糖化血红蛋白及糖化白蛋白在高龄孕妇妊娠期糖尿病中的应用价值

金玥雯， 岳朝艳， 应春妹

（复旦大学附属妇产科医院检验科，上海 200090）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次发生和发现的不同程度的高血糖症，包括妊娠前已经存在但被漏诊的孕前糖尿病以及孕期伴随发生的糖耐量异常。高龄孕妇的GDM发生率明显高于适龄孕妇[1]，由于我国受晚婚晚育以及二胎政策的影响，加上还有女性接受高等教育比例的增加，导致高龄孕妇越来越多[2]。本研究旨在探讨高龄孕妇血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）之间的关系，为临床诊断和监测高龄孕妇GDM提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2014年8月—2016年11月复旦大学附属妇产科医院产科门诊进行产检的年龄≥35周岁的孕妇1 201名，年龄35～47岁，妊娠24～28周，排除甲状腺功能异常、肝功能不全、肾功能不全、血脂异常。根据国际糖尿病与妊娠研究组（the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）推荐的GDM诊断标准[3-5]：空腹及服用75 g葡萄糖溶液后1、2 h的血糖值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，任意一项血糖值达到或超过上述标准即可诊断为GDM。按此标准共确诊575例GDM患者[年龄（37.52±2.40）岁]，另626名血糖正常的孕妇作为对照组[年龄（36.90±2.04）岁]，2个组年龄差异无统计学意义。将GDM患者按葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）3个值（空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖）的异常个数分别分组，其中1个值异常者330例、2个值异常者170例、3个值异常者75例。

1.2 检测方法

血糖试剂（己糖激酶法）由日本和光公司提供，GA试剂（酶法）由日本旭化成制药株式会社提供，检测仪器为HITACHI 7180全自动生化分析仪（日本日立公司）。HbA1c采用HLC-723G8全自动糖化血红蛋白分析仪（日本东曹公司）及配套试剂（高效液相色谱法）检测，检测参数按照试剂说明书设置。以上项目检测时室内质控均在控，参加上海市临床检验中心组织的历次室间质评均合格。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料呈正态分布，采用±s表示，组间比较采用t检验。各项目之间的相关性采用Pearson相关分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及Logistic回归分析评价HbA1c、GA诊断GDM的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组、GDM组OGTT结果及HbA1c、GA水平的比较

与对照组比较，GDM组OGTT的3个值（空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖）及HbA1c、GA水平均明显升高（P＜0.01）。见表1。

表1 对照组、GDM组OGTT结果及HbA1c、GA水平的比较 （±s）

表1 对照组、GDM组OGTT结果及HbA1c、GA水平的比较 （±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01

组别 例数 OGTT HbA1c（%） GA（%）空腹血糖（mmol/L） 1 h血糖（mmol/L） 2 h血糖（mmol/L）对照组 626 4.34±0.33 7.45±1.31 6.54±1.01 4.60±0.39 12.62±0.92 GDM组 575 4.90±0.73* 10.00±1.60* 8.82±1.66* 5.12±0.43* 13.08±1.66*

2.2 GDM组中OGTT不同异常值者HbA1c、GA水平的比较

在GDM患者中，OGTT 3个值异常者HbA1c水平明显高于2个值异常者和1个值异常者（P＜0.01）；OGTT 3个值异常者和2个值异常者GA水平明显高于1个值异常者（P＜0.01）。见表2。

2.3 相关性分析

Pearson相关分析显示，HbA1c、GA与空腹血糖呈明显正相关（r值分别为0.309、0.141，P＜0.01），HbA1c与GA呈明显正相关（r=0.206，P＜0.01）。

表2 OGTT不同异常值者HbA1c、GA水平的比较（%，±s）

表2 OGTT不同异常值者HbA1c、GA水平的比较（%，±s）

注：与1个值异常比较，*P＜0.01；与2个值异常比较，#P＜0.01

OGTT异常值个数 例数 HbA1c GA 1 330 5.03±0.38 13.00±1.51 2 170 5.11±0.43 13.24±1.79*75 5.44±4.63*# 13.13±1.82*3

2.4 HbA1c、GA单项及联合检测诊断GDM的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，HbA1c及GA单项检测诊断GDM的曲线下面积[95%可信区间（confidence interval，CI）]为0.622（0.579～0.665）、0.693（0.638～0.738）。以HbA1c、GA为自变量，建立Logistic回归分析模型，通过模型中的概率值来拟合联合检测的ROC曲线，两者联合检测的曲线下面积（95%CI）为0.851（0.821～0.881）。HbA1c、GA联合检测的曲线下面积明显大于单项检测。见图1。

图1 HbA1c、GA单项及联合检测诊断GDM的ROC曲线

3 讨论

目前，高龄产妇人数呈逐年增加的趋势。高龄是不良妊娠结局的主要危险因素[6]，而GDM也是重要因素之一。在糖尿病患者中，HbA1c和GA的应用已非常普遍，但用于GDM诊断还并不多见，而且对于高龄孕妇来说，如何更早、更方便地得知血糖的变化，从而做到提前预防GDM是非常关键的。OGTT在实验前需要做严格的准备工作，实验过程耗时且步骤繁琐。OGTT检测结果的变异较大，且易引起孕妇的妊娠反应。本研究结果显示GDM组HbA1c、GA水平均高于对照组（P＜0.01）。相关性分析显示，HbA1c和GA与空腹血糖呈正相关（r值分别为0.309、0.141，P＜0.01），这与王晶等[7]的研究结果相似。OGTT 3个值均异常的GDM患者的HbA1c和GA均明显高于只有1个值异常的GDM患者（P＜0.01）。由此可见，当OGTT 3个值均异常时，患者的HbA1c和GA水平均明显升高，可以很好地提示血糖的升高，且HbA1c较GA升高更为显著。ROC曲线显示，HbA1c和GA联合检测的曲线下面积（95%CI）为0.851（0.821～0.881），明显大于HbA1c和GA单项检测的曲线下面积，两者联合检测的诊断准确率更高。

本研究结果显示，GDM组HbA1c明显高于对照组（P＜0.01），且OGTT异常值的个数越多，其HbA1c水平升高幅度越大。因此，HbA1c对高龄妊娠妇女的糖代谢异常有着重要的提示作用。HbA1c是反映长期血糖水平的“金标准”，且已广泛应用于临床[8]。目前，已有多个国际组织推荐使用HbA1c来诊断糖尿病，患者不需要空腹，可以在任意时间采集血样，且测定方法稳定性好，变异低。HbA1c的个体日间差仅为2%[9]，即使在室温下放置3～14 d也不会明显影响测定结果[10]。英国糖尿病前瞻性研究以及美国糖尿病控制和并发症试验均确定了HbA1c在血糖控制和预测糖尿病中的价值[11]。

本研究结果还显示，GDM组GA水平明显高于对照组（P＜0.01），且OGTT 3个值异常和2个值异常的GDM患者GA水平明显高于1个值异常的GDM患者（P＜0.01）。由此说明，在高龄孕妇妊娠期糖代谢异常中，GA的升高具有重要意义。GA是葡萄糖和白蛋白赖氨酸残基发生反应形成的非酶促糖基化产物[12]，其形成的量与血糖水平有关[13]。糖基化分为2个阶段：一是早期糖基化反应和晚期糖基化反应，早期糖基化反应包括蛋白质的氨基与还原糖形成席夫碱；二是通过Amadori重排，形成稳定的Amadori复合物，最终通过脱氢或氧化形成终末糖基化产物。有研究发现，GA可反映不稳定的血糖变化，在了解短期内的血糖水平方面，GA更具优势[14]，而且GA可以在生化分析仪上测定，检测费用较为低廉[15]。

ROC曲线分析显示，HbA1c、GA联合检测的曲线下面积明显大于单项检测。HbA1c作为血糖监测的指标，也有其局限性。红细胞的寿命为120 d，故HbA1c可反映近2～3个月的血糖平均水平，对于血糖水平的快速变化则不能准确反映；另外，一些血红蛋白疾病也会影响HbA1c的检测[16]。白蛋白的半衰期为21 d，GA反映的是近2～3周的平均血糖水平，但对于白蛋白代谢异常的患者，GA的测定会受到影响[17]。目前，GA的检测方法多样，并未完全统一，对于结果的解读略有差异[18]。因此，HbA1c和GA联合检测可以弥补两者单项检测的不足。

目前，HbA1c和GA尚不能取代OGTT来诊断GDM。两者在诊断和筛查GDM方面仍需更多的研究予以支持，以期能发现更确切的内在关系，指导临床应用。

[1]周莉，张为远. 高龄妊娠与糖尿病[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2006，22（10）：734-736.

[2]牛建民. 高龄妇女再生育的产时及产后风险[J]. 中国计划生育和妇产科，2014，6（7）：7-9.

[3]WS331—2011 妊娠期糖尿病诊断[S]. 2011.

[4]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetetes-2010[J]. Diabetes Care，2010，33（Suppl 1）：S11-S61.

[5]International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel，METZGER B E，GABBE S G，et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy[J]. Diabetes Care，2010，33（3）：676-682.

[6]张秋君. 高龄产妇妊娠危险因素及对结局影响的分析[J]. 医药论坛杂志，2014，35（1）：79-80.

[7]王晶，孙伟杰，杨慧霞. 妊娠期糖化白蛋白应用的初步探索[J]. 中华妇产科杂志，2013，48（5）：330-333.

[8]杨慧霞，赵怿，马海燕. 妊娠合并糖代谢异常患者糖化血红蛋白检测的临床意义[J]. 中华妇产科杂志，2006，41（11）：766-767.

[9]ROHLFING C，WIEDMEYER H M，LITTLE R，et al. Biological variation of glycohemoglobin[J]. Clin Chem，2002，48（7）：1116-1118.

[10]LITTLE R R，ROHLFING C L，TENNILL A L，et al. Effects of sample storage conditions on glycated hemoglobin measurement：evaluation of five different high performance liquid chromatography methods[J]. Diabetes Technol Ther，2007，9（1）：36-42.

[11]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南-2010年版[M]. 北京：北京大学医学出版社，2011：1-59.

[12]TAKEI I，HOSHINO T，TOMINAGA M ，et al.Committee on Diabetes Mellitus Indices of the Japan Society of Clinical Chemistry-recommended reference measurement procedure and reference materials for glycated albumin determination[J]. Ann Clin Biochem，2016，53（Pt 1）：124-132.

[13]WAUTIER J L，SCHMIDT A M. Protein glycation：a firm link to endothelial cell dysfunction[J]. Circ Res，2004，95（3）：233-238.

[14]UEDA Y，MATSUMOTO H. Recent topics in chemical and clinical research on glycated albumin[J].J Diabetes Sci Technol，2015，9（2）：177-182.

[15]WANG Y，YU H，SHE X，et al. Structural mechanism of ring-opening reaction of glucose by human serum albumin [J]. J Biol Chem，2013，288（22）：15980-15987.

[16]JEFFCOATE S L. Diabetes control and complications：the role of glycated haemoglobin，25 years on [J]. Diabet Med，2004，21（7）：657-665.

[17]KOGA M，KASAYAMA S. Clinical impact of glycated albumin as another glycemic control marker[J]. Endocr J，2010，57（9）：751-762.

[18]史德宝，吕礼应. 血清白蛋白检测方法对糖化白蛋白的影响[J]. 安徽医科大学学报，2015，50（12）：1805-1808.